p53与食管癌研究进展

韩丹阳，李 静，胡红霞，常永超，王新帅

食管癌是全球排名前十的恶性肿瘤，也是最常见的消化系统恶性肿瘤之一[1]。根据世界卫生组织国际癌症研究机构(international agency for research on cancer,IARC)发布的最新癌症数据显示，2020年全球食管癌新发病例高达60万，死亡人数约54万，位居癌症死亡人数第六位[3]，其5 a生存率仅为30%左右[2]。尽管近年来食管癌的早期诊断和治疗已取得了很大的进展，但由于食管癌早期症状不典型，大多数患者就诊时已为中晚期，导致患者预后不佳[3-4]。目前在40%～50%的食管癌中已经发现了p53的突变，p53基因在细胞周期、凋亡和表观遗传改变的过程中发挥着重要作用[5]。越来越多的研究表明，血清抗p53抗体可用作早期恶性肿瘤或预后不良的标志物[6-8]。因此，详细了解p53与食管癌发生发展的关系对于提高患者的生存率至关重要。

1 p53基因的结构和功能概述

人p53基因位于17p13.1染色体上，跨越20303碱基，含有11个外显子[9-10]，编码393个氨基酸，通常被称作“基因组的守护者”。在大约一半的癌症患者中都存在p53突变[11]，大多数p53突变发生在DNA的中央结合域[12]，是癌症中最常见的突变或沉默基因之一。正常情况下，p53信号通路控制着某些代谢物的产生和利用，包括糖类、脂质和氨基酸等[13]，以高度结合DNA的方式来控制肿瘤抑制过程[14]。然而在遭受各种压力(DNA损伤、癌基因激活或其他)后，p53被激活并进行翻译后修饰，如磷酸化和乙酰化，在细胞中稳定蓄积[15]，调控DNA修复，抑制细胞分裂或存活[16]，是细胞发生故障时的一种安全保护机制。p53在细胞内外都可发挥抗癌作用，在细胞内，p53通过感知外源性压力来协调复杂的效应通路以阻止细胞恶化。而在细胞外，p53蛋白的激活导致生长抑制因子输出增加，将p53的肿瘤抑制作用传播到细胞外[17]。越来越多的证据表明，p53控制着高度复杂的代谢网络，参与营养物质的代谢并对细胞氧气供应做出相应的应答反应[18]，对维持细胞稳态有着重要的作用。

2 p53基因与食管癌的诊断

食管癌患者可以产生p53抗体，且食道组织过表达p53蛋白，可用于恶性肿瘤的早期临床诊断[17]。高娜等[18]发现p53在不典型增生以及癌组织中表达率依次增高，而正常组织中未见其表达。余倩等[19]用Meta分析探讨p53 Arg72Pro基因多态性与食管癌发病风险的相关性，结果表明，在等位基因模型、隐性模型、显性模型和共显性模型中均提示Pro72基因型可增加食管癌的易患性。在亚组分析中，p53表达量增高会增加人食管癌的发病风险。张文书等[20]对比了食管癌患者中低级别和高级别鳞状上皮内瘤变的免疫组化结果，p53在低级别上皮内瘤变中表现为散在细胞核阳性，而在高级别上皮内瘤变中，病变细胞核呈弥漫阳性。结果表明高级别鳞状上皮内瘤变组的p53表达量显著增高，结果具有统计学意义。并且食管癌的癌旁组织中也可检测到p53的表达，这将有助于癌前病变及早期癌的发现[21]。因此，p53基因的表达对食管癌的早期诊断具有重大意义。

3 p53基因与食管癌的发生、发展

p53基因编码p53蛋白，该蛋白作为转录因子在调控细胞周期、抑制DNA合成和DNA损伤修复中起着关键的作用[22-23]。正常情况下，p53水平较低，而应激状态下，如DNA损伤、癌基因激活和缺氧时，细胞中p53水平增加，活化后的p53会导致细胞周期停滞和细胞凋亡以应对DNA损伤[11,24]。在食管鳞状细胞癌中经常发现p53是突变的状态，这些突变可导致p53的表达量增加[25]，使受损DNA的增殖失控，从而促进肿瘤的形成。近年来研究发现，野生型p53能抑制肿瘤的迁移[26]，而突变的p53却参与了肿瘤的上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)进程[27]。并且p53蛋白阳性表达与肿瘤浸润深度和淋巴结转移有显著相关性，提示p53基因突变可促进食管癌的扩散和转移[28]。同时，有研究数据表明增殖电位相关蛋白(proliferation potential-related protein，PP-RP)通过介导p53的表达促进食管癌细胞的增殖和迁移，并抑制细胞凋亡[29]。p53突变促进食管癌细胞增殖、迁移和周期阻滞，并抑制其凋亡。

4 p53基因与食管癌的治疗

食管癌是最难治愈的恶性肿瘤之一。当前，食管癌具有不同的治疗方法，例如化学疗法、放射疗法、手术或其组合。然而这些治疗还不够，并且常常伴随着副作用。如果可以在早期阶段进行治疗，则食管癌的预后是良好的[30]。研究显示，在食管癌患者放疗前后监测血清p53-抗体的变化对于评估患者的治疗和预后具有重要意义[31]。基于食管癌的遗传背景，目前已经开发了多种针对食管癌的基因治疗策略。Shimada H等[32]为不可切除的晚期食管癌开发了p53基因治疗的临床方案。在人食管癌细胞系中感染Ad5CMV-p53并观察其反应，这些患者未发生与Ad5CMV-p53相关的严重不良事件，该试验已经安全进行，并且发现癌组织生长明显受到抑制，说明，Ad5CMV-p53可能是局部晚期食管癌的潜在有效治疗剂。另一方面，突变型p53的药理学再激活已经成为一种有希望的治疗策略，使用恢复其野生型p53活性的小分子，例如APR-246/PRIMA-1Met来改善癌症治疗，该分子在p53错义突变的情况下起作用，并调节几种与p53相关途径[33]。

5 p53基因与食管癌的预后

由于治疗方法的不断改进，食管癌患者预后有所改善，但其5 a生存率仍然很差[34]。重要的预后指标包括浸润程度、淋巴结和远处转移[35]。然而，种族、年龄，诊断阶段、社会经济地位、分级和分期不同，患者生存率也相应不同[36]。p53基因改变与食管癌预后的关系一直存在争议。多变量分析结果显示，年龄、临床分期和p53表达是影响食管癌患者生存的独立变量[37-39]。另外，p53突变与头颈鳞状细胞癌患者的不良预后相关，而头颈鳞状细胞癌是一种具有与食管鳞状细胞癌相当的生物学特性的肿瘤[40]。Ribeiro U通过序列分析表明，食管鳞状细胞癌或腺癌中p53突变预示着患者较差的生存率[41]。与Sankalecha TH的生存分析结果一致[42]，p53蛋白突变的患者总生存率(overall survival,OS)较差。而且与野生型p53患者相比，食管腺癌p53突变的患者5 a生存率显著降低[43]。Isidori F等对38例食管癌患者的p53蛋白进行了免疫组化分析，观察到p53蛋白过表达和突变之间存在显著的相关性(P=0.004)[44]。Sankalecha TH通过免疫反应评分(immune response score,IRS)分析p53在不同分期患者中的表达量，发现随着食管癌和TNM分期的升高，p53表达水平显著增加(P≤0.001)。总之，p53高表达的患者生存率显著低于低表达的患者[7]。

6 总结与展望

本文综述了关于p53基因在食管癌的发生、发展及预后中的重要作用，强调了p53靶向药物对食管癌的治疗潜力。作为代谢网络的核心，p53在正常和异常条件下参与细胞转录及相关代谢过程，通过众多信号通路调节细胞的周期、凋亡、自噬等进程。p53的稳定性在抗癌过程中发挥着重要作用，而在肿瘤治疗的过程中，p53的状态经常被忽视。因此，精准调节p53的稳定性对食管癌的研究和治疗非常重要，深入挖掘靶向p53的调控机制及相关功能，开发针对p53的靶向药物具有广阔的临床应用前景。