活心丸治疗心血管疾病的研究进展*

惠稼祺，信琪琪，袁蓉，缪宇，徐凤芹，丛伟红

（1.中国中医科学院西苑医院心血管病实验室，北京 100091；2.中国中医科学院西苑医院国家中医心血管病临床医学研究中心，北京 100091；3.中国中医科学院老年医学研究所，北京 100091；4.中国中医科学院研究生院，北京 100091）

心血管疾病（CVDs）是导致世界人口死亡的主要原因[1]。2019 年全球疾病负担研究显示，近30 年来，全球CVDs 患病率呈上升趋势，由CVDs 引起的死亡、残疾人数显著增加[2]，CVDs 的防控诊疗面临着巨大挑战。临床上常见的CVDs 例如冠心病心绞痛、急性心肌梗死（AMI）的表现与中医“心悸”“怔忡”“胸痹”“心痛”“厥心痛”“真心痛”描述类似，病机属本虚标实。张仲景在《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证治》有言“夫脉当取太过不及，阳微阴弦，即胸痹而痛，所以然者，责其极虚也”。“阳微阴弦”即胸痹的基本病机，“阳微”即本虚，指上焦阳虚，胸中阳气不振，“阴弦”即标实，指阴寒太盛，浊阴内结，瘀血阻滞[3]，因此益气活血法在CVDs 临床治疗中越来越受到重视。

目前CVDs 的治疗方法主要包括药物治疗、手术治疗等，根据CVDs 的诱因、临床表现、病情轻重以及心脏病变的不同，其治疗方式也有很大差异，一般在治疗原发病的同时，采取抗缺血、抗血栓、扩张血管、强心或利尿等治疗手段。研究表明，目前治疗冠心病的中成药大多以活血化瘀为主，有的辅以理气止痛，有的偏重补益气阴，包括复方丹参片、复方丹参滴丸、地奥心血康胶囊、通心络胶囊、稳心颗粒、乐脉颗粒等[4]，但同时兼具益气活血与温经通脉作用的中成药少有涉及。中成药制剂活心丸具有益气活血、温经通脉的功效，被广泛用于冠心病心绞痛等CVDs 的治疗。全方由人参、灵芝、附子、红花、人工麝香、体外培育牛黄、熊胆、珍珠、蟾酥、冰片组成，方中人参、附子、灵芝共为君药，益气强心，补阳消阴。臣以红花、麝香、牛黄配伍，开心脉，祛瘀滞，定惊醒神，为治心腹暴痛之佳品。珍珠、熊胆、蟾酥、冰片同入心经，共奏清心、解毒、止痛、开窍、安神之功，共为佐药。诸药合用，补散并行，芳香辟秽兼行瘀通脉，开心脉、祛瘀滞、补心血、益心气、助心阳、安心神，共奏益气活血、温经通脉之效。本文从心脏保护的角度，对活心丸治疗CVDs 的临床应用及作用机制研究进展进行综述。

1 活心丸在CVDs 方面的临床研究

1.1 冠心病心绞痛——缓解心绞痛症状，保护心肌功能 冠心病心绞痛是由于暂时性心肌缺血引起的以胸痛为主要特征的临床综合征[5]。梅冬环等[6]观察了活心丸治疗43 例冠心病心绞痛患者的临床疗效，患者治疗1 个月，结果显示活心丸可有效缓解患者的临床症状，降低超敏C 反应蛋白、血清氨基末端B 型脑钠肽前体水平，保护心肌功能，逆转心功能损伤。段小春等[7]发现在西药常规治疗的基础上加用活心丸，治疗8 周后可以有效改善慢性稳定性冠心病患者的心室收缩功能。段文慧等[8]进行了1 项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，观察活心丸（浓缩丸）治疗131 例冠心病稳定型心绞痛（气虚血瘀证）患者的有效性和安全性，活心丸可以改善心肌缺血，减轻心绞痛症状，并且可以提高患者的生活质量，未见明显的不良反应。梁晓鹏等[3，9-10]进行了多中心、随机、双盲、安慰剂的对照临床研究，患者治疗8 周，结果显示活心丸能够明显改善心绞痛症状和发作的持续时间，缓解心绞痛疼痛程度，减少患者硝酸甘油的日常使用量。综上，在西医常规治疗的基础上联合中成药活心丸治疗，可以有效缓解患者的临床症状，保护心功能，控制病情的发展和预后，比单用西药治疗成效明显，且无明显的不良反应。

1.2 AMI——降低再灌注损伤，延缓心室重构 AMI是CVDs 中的严重类型[11]，随着手术及药物治疗手段的发展，AMI 的临床疗效已有显著提升，但仍面临支架植入术后慢血流、无复流等情况，且心肌损伤的发生机制复杂，涉及炎症因子的释放、氧化还原反应等多种病理机制，亟待开发新的治疗手段[12]。阳成俊等[13]观察了活心丸联合西药治疗对34 例AMI患者心功能的影响，对照组采用西药常规治疗，治疗组加用活心丸，持续治疗14 d，结果表明活心丸联合西药可改善AMI 患者的血管内皮功能，调节冠状动脉血液循环，降低心肌血液再灌注损伤，加快心功能恢复，且具有一定的安全性。

1.3 慢性心功能不全——改善临床症状，延缓疾病进展 慢性心功能不全是各种CVDs 的终末期表现，也是最主要的死亡原因。临床研究表明，对于既往有心肌梗死（MI）病史并伴有心功能不全的患者，活心丸能够有效缓解其临床症状[3，9-10]。闫思雨等[14]对478 例冠心病稳定性心绞痛伴或不伴有心功能不全患者进行了随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床试验研究，活心丸用药8 周后，合并有心功能不全的患者显效率为45.24%，而心功能正常患者显效率为18.54%，提示活心丸治疗冠心病合并心功能不全患者的疗效优于心功能正常者。

1.4 调节血压——降低CVDs 发生风险，改善预后血压是影响CVDs 发生和预后的重要因素，随着血压升高，心脑血管疾病的发生风险显著增加，与正常血压相比，高血压病1 级患者发生冠心病和卒中的风险增加[15-16]。控制血压可能是减少CVDs 发生和降低早死风险的潜在靶点。段小春等[7]研究发现活心丸在一定程度上可以调节冠心病患者的血压，西药治疗组患者的血压值在治疗前后无明显差异，而活心丸治疗8 周后患者血压较前降低20～30 mm Hg（1 mm Hg≈0.133 kPa），表明活心丸可有效调节血压，降低CVDs 发生风险，进一步改善冠心病的长期预后。但活心丸对于血压的具体调控水平和范围，以及剂量与血压之间是否具有相关性尚无确切的大规模临床应用经验和证据，因此，活心丸对CVDs 患者在血压调节方面的作用及安全性仍有待进一步研究。

1.5 调控静息心率——降低CVDs 发生风险，改善预后 心率与CVDs 的发生发展有着密切联系，冠心病患者静息心率应控制在55～60 次/min，心率升高是冠心病或慢性心力衰竭患者并发CVDs 的公认危险因素。研究表明，静息心率高的人罹患冠心病、心源性猝死、心力衰竭、心房颤动、中风、肿瘤和全因病死率的风险增加[17]。临床研究表明，活心丸对静息心率有一定的调控作用。段小春等[7]研究发现活心丸联合西药常规治疗8 周，患者治疗后静息心率维持在55～65 次/min，而单纯西药治疗后静息心率在56～74 次/min，比单纯应用西药治疗在一定程度上更能使冠心病患者的静息心率维持在安全范围内，降低不良心血管事件发生风险，改善冠心病的长期预后。

2 活心丸在保护心脏方面的药理作用

2.1 改善心肌纤维化 心肌纤维化主要与中重度的冠状动脉粥样硬化性狭窄引起的心肌纤维持续性或反复加重的心肌缺血缺氧相关[18-19]。对于异丙肾上腺素诱导的雄性Wistar 大鼠心力衰竭模型和雄性C57BL/6 小鼠急性心肌缺血模型，活心丸能够通过抑制心脏组织转化生长因子-β1（TGF-β1）/Smads信号通路活化，下调Smad2/3，减轻心肌损伤，逆转心肌纤维化，减缓心力衰竭以及AMI 后心室重构的进展，从而改善预后[20-21]。

2.2 抗氧化应激和炎症作用 氧化应激和炎症在CVDs 的发生发展中起着中心作用。氧化应激与全身炎症、内皮细胞增殖和凋亡以及血管收缩有关，引起内皮功能障碍，最终导致动脉粥样硬化形成[22]。动脉粥样硬化又进一步产生氧化应激和炎症产物，由此形成恶性循环。调节氧化还原和炎症机制来减少氧化应激和炎症反应可以作为治疗CVDs 的靶点。研究表明[20-21，23]，活心丸可有效改善由急性心肌缺血引起的心脏炎症反应，延缓心室重构，保护心功能。对于异丙肾上腺素诱导的雄性Wistar 大鼠急性心肌缺血模型，与AMI 组相比，活心丸低剂量组[每只3 mg/（kg·d）]、高剂量组[每只9 mg/（kg·d）]灌胃10 d 后，血清中丙二醛（MDA）含量显著降低，超氧化物歧化酶（SOD）活性显著升高，Mac-2 结合蛋白、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α 炎性因子的释放减少，并抑制Toll 样受体4/核转录因子-κB（NF-κB）信号通路，改善急性心肌缺血导致的氧化应激损伤和炎症，从而改善心功能[23-24]。

2.3 抑制心肌细胞凋亡 细胞凋亡是AMI 及心肌缺血再灌注损伤的主要细胞损伤，可导致梗死面积扩大和心肌重构，是MI 后心律失常的重要原因之一[25-29]。Shen 等[21]通过构建AMI 小鼠模型研究活心丸在MI 中的保护作用及潜在机制，研究结果表明活心丸干预14 d 后，可通过抑制p53 信号通路降低AMI 诱导的心肌细胞凋亡，降低p53、B 淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）相关X 蛋白（Bax）表达，增加心肌组织Bcl-2 蛋白表达，改善AMI 小鼠的心功能，减缓AMI后的心室重构。

3 小结与展望

活心丸作为中药复方制剂在多成分、多靶点、多机制治疗CVDs 方面有着独特的优势，可通过抗心肌纤维化、抗氧化应激、抗炎和抑制心肌细胞凋亡等多种机制保护心脏，改善心功能，缓解冠心病心绞痛、AMI、慢性心功能不全的临床症状，调节血压和心率，有效治疗CVDs，并降低不良心脑血管疾病的发生风险。

目前活心丸在保护心脏方面的基础和临床研究已经有了一些初步探索，但仍存在以下问题：1）在基础研究方面，对活心丸在保护心脏方面的作用机制及信号通路的认知仍远远不够，且活心丸的毒理研究、不良反应以及量-时-毒-效的关系仍值得进一步研究。2）在临床研究方面，活心丸相关的临床研究病种单一，拓展活心丸的临床适用范围缺乏证据支持，且临床研究证据等级不高，样本量小，缺乏高质量的大样本、多中心、随机、双盲和前瞻性的临床试验。3）活心丸对于血压的具体调控水平和范围，以及剂量与血压之间是否具有相关性尚无确切的大规模临床应用经验和证据，活心丸对CVDs 患者在血压调节方面的安全性仍有待进一步研究。4）活心丸在改善CVDs 预后及降低疾病发生风险方面，仍需要通过长期的随访研究验证。5）活心丸近期相关研究较少，文献有待更新。未来的研究应进一步深入探讨活心丸治疗CVDs 的疗效和安全性，以及其多成分、多靶点的作用机制，以更好地指导临床。