基于超声造影联合卵巢癌风险预测模型指数的列线图模型对卵巢上皮性癌的诊断价值

石喜喜 柳心平 石谨璟 马斌

卵巢癌是女性第三大恶性肿瘤，死亡率较高［1］。卵巢上皮性癌（epithelial ovarian cancer，EOC）是卵巢癌中常见的类型［2］，好发于中老年妇女，大多数EOC患者早期不易确诊，而发展至中晚期预后较差［3］。研究［4］表明，Ⅲ/Ⅳ期EOC患者的5年生存率分别约41%和19%。手术治疗是目前EOC的首选治疗方法，准确预测肿瘤的恶性程度对于手术方案的制定及预后判断均非常关键［5］。目前，EOC的主要诊断方法以超声为主，且超声造影较常规超声具有更高的诊断价值。此外，肿瘤标志物糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）及人附睾蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）也常用于EOC的辅助诊断。研究［6］表明，CA125单独诊断EOC的敏感性和特异性均较低，HE4单独诊断EOC的敏感性与CA125的相当，特异性更高，但HE4诊断的截断值未能区分绝经状态。而卵巢癌风险预测模型（risk of ovarian malignancy algorithm，ROMA）指数不但提高了HE4的敏感性，同时降低了CA125的假阳性率，诊断准确性更佳［7］。本研究基于超声造影定量参数联合ROMA指数构建列线图模型，旨在探讨其对EOC的诊断价值。

资料与方法

一、研究对象

选取2019年4月至2022年4月在甘肃省妇幼保健院妇科经术后病理确诊的卵巢肿瘤患者214例，将2019年4月至2020年12月确诊的130例患者设为建模集，年龄25～68岁，平均（47.83±11.56）岁，其中良性肿瘤组85例，EOC组45例；将2021年1月至2022年4月确诊的84例患者设为验证集，年龄27～67岁，平均（47.81±11.95）岁，其中良性肿瘤组55例，EOC组29例。纳入标准：①入院初步诊断考虑卵巢肿瘤且均为初次治疗；②入院后常规术前检查、血清CA125、HE4检测及超声造影检查资料齐全；③患者均行手术治疗且术后有明确的病理诊断结果。本研究经甘肃省妇幼保健院医学伦理委员会批准［批准号：（2021）GSFY伦审（32号）］，所有患者均签署知情同意书。

二、仪器与方法

1.超声造影检查：使用迈瑞Resona 8彩色多普勒超声诊断仪，DE10-3U探头，频率2～9 MHz；造影剂使用SonoVue（意大利Bracco公司）。患者取截石位，嘱其平静呼吸。先行常规超声观察卵巢基本情况，确定肿瘤病变部位，后切换至造影模式。经左肘部静脉团注2.4 ml微泡造影剂，尾随5.0 ml生理盐水冲管，注入造影剂后开始计时，动态观察180 s造影过程并存盘。采用仪器内置定量分析软件获取时间-强度曲线，取样区域采用Free hand法，尽可能囊括全部实性病变，并采用自动标记技术，将其与正常子宫肌层进行对比，获取以下定量参数：始增时间（IT）、达峰时间（TTP）、峰值强度（PI）、增强速率（V1）、曲线下面积（TIC-AUC），所有参数均重复测量3次取平均值。以上操作均由2名副主任医师完成。

2.肿瘤标记物检测：血样3000 r/min离心10 min后上样，采用罗氏公司Cobas8000 e602电化学发光仪对血样中CA125、HE4进行统一检测。CA125＞35 U/ml、HE4＞105.1 pmol/L判读为阳性。应用肿瘤标志物风险软件计算ROMA指数［8］，计算公式：ROMA指数=Exp（PI）/［1+Exp（PI）］×100，其中绝经前PI=-12.0+2.38×ln（HE4）+0.0626×ln（CA125），绝经后PI=-8.09+1.04×ln（HE4）+0.732×ln（CA125）。当绝经前ROMA指数≥11.4%，或绝经后ROMA指数≥29.9%时判读为阳性。

3.病理学检查：术后病理诊断由两名副主任医师以上医师完成，以临床病理诊断报告为金标准，包括对临床标本的大体描述、镜下描述及病理诊断结果。

三、统计学处理

应用SPSS 26.0和R 4.1.1统计软件，计量资料以±s表示，两组比较采用独立样本t检验；计数资料以例或率表示，两组比较采用χ2检验。采用多因素Logistic回归分析EOC的影响因子；采用R语言“rms”程序包构建基于超声造影定量参数联合ROMA指数的列线图模型。采用校准曲线及受试者工作特征（ROC）曲线验证列线图模型对EOC的诊断价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、建模集与验证集基本特征比较

建模集与验证集基本特征比较，差异均无统计学意义。见表1。

表1 建模集与验证集基本特征比较

二、EOC的单因素分析

建模集中EOC组CA125阳性、HE4阳性、ROMA指数阳性占比均显著高于良性肿瘤组，且PI、V1、TICAUC均升高，IT、TTP均减少，与良性肿瘤组比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表2和图1。

图1 建模集中良性肿瘤组和EOC组超声造影图

表2 EOC的单因素分析

三、EOC的多因素Logistic回归分析

选取建模集中EOC组与良性肿瘤组比较差异有统计学意义的指标进行多因素Logistic回归分析，结果显示，ROMA指数、IT、TTP、PI、TIC-AUC均是EOC的影响因子（均P＜0.05）；其中ROMA指数、PI及TIC-AUC均是危险因子，IT和TTP均是保护因子。见表3。

表3 EOC的多因素Logistic回归分析

四、列线图模型的构建及验证

1.通过筛选出的影响因子构建鉴别EOC与良性肿瘤的列线图模型见图2。建模集与验证集的校准曲线见图3。建模集的ROC曲线下面积为0.919（95%可信区间：0.873～0.965，P＜0.001）；验证集的ROC曲线下面积 为0.835（95%可 信 区间：0.737～0.933，P＜0.001）。见图4。

图2 基于超声造影联合ROMA指数的列线图模型

图3 列线图模型的校准曲线图

图4 列线图模型的ROC曲线图

2.当诊断概率截断值为0.244时，列线图模型的诊断敏感性、特异性、准确率、阳性预测值、阴性预测值分别为86.67%、80.00%、82.31%、69.64%、91.89%。

讨 论

超声检查是目前临床首选的诊断EOC方法之一，但其对卵巢癌诊断的敏感性较差［9］。李娟娟［10］报道彩色多普勒超声诊断卵巢恶性肿瘤的敏感性仅71.3%。超声造影技术显著提高了超声鉴别卵巢良恶性肿瘤的能力，尤其是在明确肿瘤病灶内的血液灌注的强度和消退顺序方面更有优势［11］。本研究结果显示发现，建模集中EOC组PI、V1、TIC-AUC均升高，IT、TTP均降低，与良性肿瘤组比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）；与Hu等［12］研究结果一致。CA125、HE4均为血清学肿瘤标志物，在临床上被广泛应用。但CA125在卵巢癌的诊断中的敏感性和特异性均较低［6，13］。研究［14］表明，多数妇科疾病患者CA125均有不同程度增高；HE4诊断卵巢癌的敏感性与CA125相当，但特异性更高；另外，HE4所使用的截断值未能区分绝经状态，对绝经后妇女的诊断价值仍不理想［15］。ROMA指数是通过联合测定HE4和CA125，并考虑妇女绝经状态计算获得，不仅提高了HE4的敏感性，同时也降低了CA125的假阳性率［7］。Barr等［16］在一项包含1229例患者的前瞻性队列研究中发现，ROMA指数诊断卵巢癌的敏感性为84.4%，特异性为87.2%。本研究发现，EOC组CA125、HE4、ROMA指数阳性占比均显著高于良性肿瘤组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。但卵巢恶性肿瘤临床表现复杂，目前对超声检查及血清肿瘤标志物的应用仍缺少统一的标准，各自均具有一定的局限性［17］。因此，本研究通过联合超声造影检查及血清肿瘤标志物，旨在探究一种对EOC诊断更有价值的列线图模型。

本研究选取的建模集与验证集基本特征比较差异均无统计学意义，表明两组样本具有较好的代表性。多因素Logistic回归分析结果显示，IT和TTP均是EOC的保护因子，而ROMA指数、PI及TIC-AUC均是EOC的危险因子。分析原因为：IT反映造影剂在瘤体内出现的时间，TTP反映病变血管床中造影剂微泡达到最大数量所需要的充盈时间，EOC中新生迂曲扩张血管丰富，易形成高速的动静脉分流，因此造成EOC内IT、TTP均 减 少［18］；而ROMA指 数 是 根 据 血 清CA125、HE4计算而来，其值在EOC患者中显著升高；EOC内血管增生快且排列紊乱，毛细血管床旁路分流降低了造影剂微泡的破裂，造成血管中微泡浓度上升，增强强度更高，因此PI和TIC-AUC均显著升高［19］。

列线图是临床常用的诊断和预测工具之一，使用简单方便，不仅能同时分析多个因子对某一疾病的诊断或预测价值，还能清楚地显示每一个因子在诊断或预测模型中的贡献大小［20］。本研究最终纳入ROMA指数、IT、TTP、PI、TIC-AUC构建列线图模型。建模集和验证集的校准曲线显示该模型具有较好的校准度；且建模集和验证集的ROC曲线下面积分别为0.919、0.835，表明列线图模型区分度较高。此外，当诊断概率截断值为0.244时，列线图模型的诊断敏感性、特异性、准确率分别为86.67%、80.00%、82.31%，表明列线图模型具有较好的诊断效能。可见，超声造影与ROMA指数联合诊断结合了血清学检查及影像学检查的优势，进一步提高了EOC的诊断效能，减少了漏误诊的发生。

本研究的局限性：①建模集和验证集均来自同一医院，因此缺少外部数据验证，对结论的可靠性有一定影响；②本研究属于回顾性研究，存在一定的信息偏倚，使因果关系的推断受到一定限制；③样本量不足，属于单中心研究，对样本的代表性有一定影响。今后应增加样本量，开展多中心、前瞻性研究，进一步验证列线图模型的诊断价值。

综上所述，基于超声造影和ROMA指数的列线图模型区分度和校准度均较好，其对EOC具有较高的诊断价值。