经食管超声心动图联合右心声学造影评估偏头痛和隐源性脑卒中患者右向左分流类型

兰亭玉 杜丽娟 张萌 李永佳 张惠琴 黄文燕 何文

偏头痛和隐源性脑卒中（cryptogenic stroke，CS）均为临床常见疾病，其中偏头痛是一种慢性神经系统疾病，在20～64岁的人群中约占13%；CS是指经现有的各种检查手段广泛评估仍未找到病因的脑卒中，约占缺血性脑卒中的25%［1］。研究［2］认为这两种疾病均与右向左分流（right-to-left shunt，RLS）密切相关，尤其是卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）相关的RLS（PFO-RLS）。但近期研究［3］发现，除了PFO-RLS外，肺相关的RLS（pulmonary right-to-left shunt，P-RLS）也较为常见，在健康人中普遍存在20～50 μm生理性肺动静脉吻合支或吻合通道［4］，提示P-RLS不仅来源于肺动静脉瘘，可能在偏头痛和CS发病中也存在一定作用。目前评估RLS的方法主要有经食管超声心动图（TEE）联合右心声学造影（contrast-enhanced transesophageal echocardiography，c-TEE）、经颅多普勒发泡试验（contrast-enhanced transcranial Doppler，c-TCD）及经胸超声心动图联合右心声学造影，其中c-TEE被认为是PFO及心内RLS诊断的“金标准”［5］。本研究拟采用c-TEE评估偏头痛和CS患者中RLS类型并进行半定量分析，旨在为进一步病因学诊断提供影像学依据。

资料与方法

一、研究对象

选取2018年1～10月我院经c-TCD筛查阳性怀疑RLS引起的偏头痛和CS患者313例，其中偏头痛患者146例（偏头痛组），男41例，女105例，年龄19～68岁，平均（38.8±12.3）岁；CS患者167例（CS组），男114例，女53例，年龄21～75岁，平均（46.1±13.1）岁。纳入标准：①年龄＞18岁；②偏头痛均由神经内科医师根据国际头痛指南［6］确诊；CS患者均由神经内科医师根据缺血性卒中的病因分型（TOAST）标准［7］确诊；③均完成c-TCD检查并提示存在RLS者；④均完成TEE及c-TEE检查，且图像质量清晰。排除标准：①TEE检查发现降主动脉和/或主动脉弓斑块；②严重心律失常、心力衰竭及急性心肌梗死等严重心脏疾病；③颈部动脉及颅内动脉病变患者，如颈动脉和颅内动脉狭窄、易损斑块等；④其他原因引起的卒中及偏头痛。本研究经我院医学伦理委员会批准（批准号：KY2018-094-01），所有患者均签署知情同意书。

二、仪器与方法

1.c-TEE检查：使用Philips iE 33彩色多普勒超声诊断仪，X7-2t探头，频率1～15 MHz。患者空腹8 h，含服丁卡因胶浆行局部麻醉10～15 min，取左侧卧位，左肘正中静脉留置静脉通道，与三通管相连接。将探头插入至食管中下段，探头旋转45°～110°清晰显示原发隔与继发隔，观察二者间是否存在裂隙，CDFI观察该裂隙是否存在左向右分流或RLS血流信号。取2个20 ml注射器，其中一个注射器抽取生理盐水8 ml+空气1 ml+待检者静脉血1 ml，2个注射器以三通开关相连，在5 s内迅速来回推动15～20次，产生大量微泡，结合Valsalva动作或恶心、咳嗽等，观察右心充分显影后左房内是否有微泡，观察微泡进入左房的模式，其中微泡从原发隔与继发隔裂隙处进入左房为PFO-RLS；微泡自肺静脉持续进入左房则为P-RLS。见图1。选取左房内微泡数量最多的图像计数左房内微泡的数量。

图1 c-TEE图

2.RLS半定量分析［8］：1级，每帧图像上左房内可见1～10个微泡；2级，每帧图像上左房内可见11～30个微泡；3级，每帧图像上左房内可观察到30个以上微泡。

三、统计学处理

应用SPSS 26.0统计软件，计量资料以±s表示，两组比较采用独立样本t检验；计数资料以频数或率表示，两组比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、两组一般资料比较

偏头痛组年龄小于CS组，且以女性居多，与CS组比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

二、TEE与c-TEE对两组患者RLS类型分析

313例患者中，TEE观察到PFO-RLS 114例（36.4%），c-TEE观察到PFO-RLS 176例（56.2%），c-TEE对PFORLS的检出率高于TEE，差异有统计学意义（P＜0.05）。见图2。TEE检查显示，CS组与偏头痛组发生PFO者分别为82例、32例，两组均未发现肺静脉异常；c-TEE检查显示，偏头痛组与CS组发生P-RLS者分别为66例、71例，PFO-RLS者分别为61例、82例。见表1。c-TEE对偏头痛组中PFO的检出率为25.6%（80/313），高于TEE的检出率（10.2%，32/313），差异有统计学意义（P＜0.05）；CS组中二者比较差异无统计学意义（26.2%vs.30.7%）。

表1 C-TEE检查两组RLS类型情况 例

图2 两组TEE及c-TEE图

三、两组RLS类型及半定量分析比较

c-TEE检查显示两组不同类型RLS占比比较差异无统计学意义，但偏头痛组1级RLS占比（51.2%，65/127）高于CS组（24.8%，38/153），差异有统计学意义（P＜0.05）；其中P-RLS（50.0%，33/66）和PFORLS（52.5%，32/61）占比均高于CS组的P-RLS占比（31.0%，22/71）和PFO-RLS占比（19.5%，16/82），差异均有统计学意义（均P＜0.05）。CS组3级RLS占比（33.3%，51/153）高于偏头痛组（17.3%，22/127），差异有统计 学 意 义（P＜0.05），其 中CS组PFO-RLS占 比（45.1%，37/82）高于偏头痛组（21.3%，13/61），差异有统计学意义（P=0.003），两组P-RLS占比比较差异无统计学意义（45.2% vs.42.5%）。两组2级RLS类型占比比较差异均无统计学意义。见表2。

表2 C-TEE检查两组RLS类型半定量分析比较 例

讨 论

TEE是将探头置于食管内，声束不受胸骨等影响，可在心脏后方近距离观测内部结构，能够直观、准确地显示原发隔与继发隔间的融合情况及细小分流，但是部分卵圆孔可能因为卵圆瓣过长、卵圆孔过小或仪器血流速度标尺调节不当导致出现假阴性。而c-TEE能直观显示微泡来源于卵圆孔还是肺静脉，对PFO筛查的敏感性和特异性均更高，因此本研究应用c-TEE观察CS和偏头痛患者RLS类型，研究证实c-TEE诊 断PFO-RLS高 于TEE（56.2% vs.36.4%，P＜0.05），并能显示P-RLS。本研究发现，c-TEE对于偏头痛组PFO-RLS检出率高于TEE（25.6% vs.10.2%，P＜0.05），c-TEE与TEE对CS组PFO-RLS检出率比较差异无统计学意义（26.2% vs.30.7%），分析原因为偏头痛患者PFO内径相对较小［9］，所以TEE检出率低；c-TEE结合Valsalva动作或恶心、咳嗽等可观察右心充分显影后左房内是否有微泡，更容易检出是否存在RLS。

目前认为CS和偏头痛均与RLS有关，以往关于RLS研究［10］多集中在PFO，且认为其他类型的RLS少见。但Rogers和Smith［11］研究发现其他类型的RLS与PFO相比并不少见，主要为P-RLS，在人群的发病率为20%～41%，本研究中P-RLS 137例（43.8%），与之报道一致。有研究［4］显示健康人群中普遍存在20～50 μm的生理性肺动静脉吻合支或吻合通道，其在正常情况下不开放或很少开放，在一定的生理或病理状态下如缺氧、炎症等才会开放［12］，从而导致P-RLS。因此有研究［13］认为CS的发病机制为矛盾微栓子经PFO或＞20～50 μm的肺动静脉异常通路进入左心系统，而偏头痛发病机制为矛盾微栓子或化学物质经PFO或＜20～50 μm的肺动静脉异常通路进入左心系统［14］。本研究显示偏头痛组1级RLS占比（51.2%，65/127）高于CS组（24.8%，38/153），其中P-RLS、PFO-RLS占比均高于CS组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），提示除PFO外，普遍存在的生理性肺动静脉吻合支也可能使一些化学物质绕过肺毛细血管上皮细胞的过滤，进入全身循环从而引起偏头痛。但由于仪器分辨率问题，临床影像学方法确诊肺动静脉瘘相对少见［15］，且1～2级RLS多被认为生理性居多，进一步进行CTA检查的患者偏少。本研究仅针对3级P-RLS患者进一步追踪CTA检查，结果发现仅1例临床诊断为肺动静脉瘘，提示临床对于偏头痛患者不能仅考虑是否存在肺动静脉瘘，“生理性”的P-RLS更不容忽视。

RLS半定量分析是目前的研究重点，尤其是c-TEE作为无创性检查，可通过静息状态及Valsalva动作后左房内出现微泡的数量，初步分析与临床症状的相关性。本研究中CS组PFO-RLS占比高于偏头痛组（P=0.003），但偏头痛患者1级RLS占比（51.2%，65/127）高于CS组（24.8%，38/153），3级RLS占比（17.3%，22/127）低于CS组（33.3%，51/153），差异均有统计学意义（均P＜0.05）。CS多认为PFO相关微栓子的反常栓塞为主要致病机制，而偏头痛的病因除反常栓塞外，右心化学物质经PFO进入左心可能在病因学机制中发挥更大作用，因此偏头痛患者PFO平均内径可能略小于脑卒中患者［9］，RLS程度更低。与Chen等［16］研究认为半定量分级与卵圆孔大小相关的结论基本一致。但是关于P-RLS半定量分级与肺动静脉异常通路大小的关系目前尚无相关报道，还需进一步研究。

本研究中有33例患者同时合并PFO-RLS和P-RLS，虽然Saver等［17］经长期随访发现PFO封堵术较药物治疗可显著降低缺血性脑卒中患者复发率，但对于PFO患者而言确实关闭了RLS通路，如果合并P-RLS会使一些矛盾微栓子或化学物质未经PFO而是通过肺动静脉吻合支进入体循环，可能会影响PFO封堵术的效果，尤其是偏头痛患者，目前本课题组相关研究［19］也发现这一问题，仍有待进一步随访证实。因此不管是偏头痛还是CS患者，PFO封堵术前评估RLS类型并对其进行半定量分析均具有重要意义。

综上所述，c-TEE可用于偏头痛和CS患者RLS类型的评估，并进行半定量分析，为病因学诊断提供可靠的影像学依据。