成人急性呼吸窘迫综合征的药物治疗研究进展

张桢铭 翁 欣

（天津市天津医院外科ICU，天津 300210）

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种急危重症，可导致患者出现高通透性肺水肿，诱发急性呼吸衰竭而致死。目前，临床对于ARDS 的发病机制尚未彻底明确，但认为与炎症有关，其结果导致肺毛细血管受损，氧合功能出现异常[1]；炎症可提高肺部微血管的通透性，导致肺泡腔内渗出液增多，甚至引起肺泡出血，加重肺水肿[2]。临床既往针对这类患者首先采用呼吸支持治疗，而单纯采取这种方式尚不足以取得理想效果，还需结合药物治疗，对机体炎症进行控制，缓解不适症状。现对成人ARDS 的药物治疗研究进展综述如下。

1 成人ARDS 的基础治疗

ARDS 的主要病理特点为高通透性肺水肿，且水肿程度与预后密切相关，临床需通过采取有效的液体管理方案缓解肺水肿，改善预后。液体管理包括非限制性与限制性两种管理方式，患者病情不同，液体管理方式也存在差异。Lee等[3]认为，自由液体管理对改善终末器官灌注以及心脏功能有益，但易诱发肺水肿，妨碍气体交换。赵千文等[4]发现，与开放液体治疗相比，采用限制性液体负平衡干预方案能更有效地缓解肺水肿，并进一步提高氧合指数，缩短ICU 住院时间，提高总体生存率。重度脓毒症相关的ARDS 需在早期采用晶体液复苏治疗，而非限制性液体输入，同时合理给予升压药物，可有效降低死亡风险[5]。Seitz 等[6]研究了234 例成年ARDS 患者的治疗，发现采用保守液体策略对改善患者病情有益，早期给予利尿剂，能够降低死亡风险。Vignon 等[7]发现，限制性液体管理能够促进氧合指数改善，使机械通气时间缩短，但对病死率无明显影响。临床根据ARDS 的进程，可能需要采用不同液体管理策略。

2 成人ARDS 的糖皮质激素和β 受体激动剂治疗

在ARDS 进程中有大量炎性细胞参与。患者发病后中性粒细胞、肺泡巨噬细胞等被激活，并释放炎性细胞因子，如白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子(TNF-α）等，致局部炎症进一步加重，损害肺部功能[8]。因此，及时给予抗炎治疗对缓解患者病情有重要意义。糖皮质激素具备良好的抗炎作用。史家欣等[9]发现，糖皮质激素按照低剂量、长疗程的标准给药，能下调ARDS 患者血清IL-8 水平，减轻炎症，提高氧合指数。周国旗等[10]通过动物实验研究发现，地塞米松可能是通过抑制TNF 受体及其配体信号通路、保护血管内皮细胞功能而起到缓解ARDS 患者肺部炎症的作用的。但王海军等[11]的研究提示，糖皮质激素对ARDS 患者2 个月的病死率无明显改善作用，认为该药的疗效比较有限。Kotta 等[12]发现，地塞米松微球对ARDS 大鼠的脂质过氧化、肺部浸润以及中性粒细胞聚集有抑制作用，能够减轻氧化应激，改善肺损伤。Vidal-Cortés 等[13]指出，糖皮质激素能减轻ARDS 患者的炎症反应，改善氧合指数。

β 受体激动剂在缓解肺水肿治疗中应用广泛，它能将肺泡腔内的积液清除，对肺部换气有改善作用，并提高氧合指数，减少急性肺损伤患者的死亡风险，并且对患者平滑肌细胞产生作用；其与糖皮质激素联用时，对药物分子弥散有促进作用，能使两种药物发挥协同作用，增强疗效[14]。喻文等[15]研究显示，ARDS 患者早期治疗中应用糖皮质激素和β 受体激动剂，有利于减轻肺部炎症反应，并清除肺泡液体，减缓病情进展。Fouad 等[16]发现，β2 激动剂能降低ARDS 发生风险，并缩短ICU 住院时间与机械通气时间。

3 成人ARDS 的肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）替代治疗

PS 对维持肺泡液体平衡以及肺泡形态有重要意义，一旦PS 处于紊乱状态，则易引起肺部疾病，例如ARDS、肺泡纤维化、间质性肺炎等，严重情况下危及生命[17]。ARDS 患者存在PS 减少或者活性丧失，致肺部顺应性减弱，诱发呼吸窘迫。通过采用外源性PS 替代治疗，能下调肺泡表面张力，减轻气道压力，提高肺部顺应性，改善肺容积，缓解肺损害，提高氧合指数[18]。Rodríguez-Moya 等[19]采用外源性表面活性剂治疗，能够提高ARDS 患者的存活率。宗晓龙等[20]研究显示，检测肺表面活性蛋白D 对脓毒症患者ARDS 的发生风险有预测作用，间接提示通过调节肺表面活性物质水平，可能对预防ARDS 发生有利。目前，临床常用的外源性PS 包含天然型、重组型、人工合成、半合成4 种类型，给药途径较多，例如支气管灌洗、雾化吸入、气管内滴入等。然而，现阶段临床针对外源性PS 治疗成人ARDS 的疗效存在争议。国外有学者发现表面活性蛋白B 是将表面活性磷脂从膜基表面活性剂复合物转移到肺泡气液界面的关键，能维持表面活性剂膜的稳定性，可影响肺表面活性物质层的重组，对肺功能的维持非常重要[21]。Ahlstrm 等[22]指出，肺表面活性物质对ARDS 具有治疗价值，能够改善肺功能，减轻肺部炎症。Karkischenko 等[23]发现，应用肺表面活性剂可对ARDS 模型动物的肺部炎症产生抑制作用，能够通过对内源性表面活性物质进行补充，达到治疗目的，控制ARDS 致死风险。

4 成人ARDS 的质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）与前列腺素E1（PGE1）治疗

ARDS 可引起患者尤其是老年患者发生应激性溃疡，如消化道出血、溃疡等，大多在原发病病程3 ～5 d 后出现相关症状，包括黑便、呕血等，一旦发生出血性休克、穿孔等，则会增加死亡风险[24]。PPI 是临床常用的抑酸药物，对胃液分泌有抑制作用，既往在应激性溃疡、胃溃疡、消化道出血等治疗中应用较多。王生浩等[25]发现，老年ARDS 患者40 h 内给予兰索拉唑、奥美拉唑、埃索美拉唑等PPI 药物后，消化道出血发生率明显降低；但是，该研究提及PPI 治疗并未改善患者30 d 病死率，甚至可能促进医院获得性肺炎的发生。Luxenburger 等[26]指出，PPI 治疗可能是严重急性呼吸综合征冠状病毒2 感染患者出现继发性感染的危险因素，严重情况下，可能因继发感染进展成ARDS，反而导致病情加重。因此，临床要根据患者的具体病情，合理选择药物进行干预，避免病情加重。

ARDS 可引起肺水肿、肺不张等病理改变，患者表现为低氧血症（难治性）和呼吸窘迫，患者伴有肺血管损害，病情进展迅速，预后差[27]。PGE1 具有抗血小板聚集、抗炎的作用，能改善肺损伤患者每分钟肺泡通气量与肺血流量比值，下调肺动脉高压，且价格低廉[28]。PGE1 能够纠正机体的血流/通气失调状态，削弱局部血管通透性，缓解局部水肿[29]。这有利于提升肺顺应性，对ARDS 治疗有重要意义。

5 成人ARDS 的他汀类药物治疗

他汀类药物是临床应用较多的一类降脂药，具有抗氧化损害、抗炎、调节免疫等功效，如阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等。而在脓毒症后ARDS 进展过程中，炎症介质可导致血管内皮细胞功能受损，并致大量炎性介质聚集于炎症部位。他汀类药物能抑制多种促炎因子（例如IL-6、TNF-α 等），并抑制补体激活，抗炎效果显著；还能抑制类异戊二烯的合成，调控还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶活性，对活性氧簇活性进行抑制，达到抗氧化的目的[30]。在ADRS 进展过程中，炎症介质激活诱导型一氧化氮合酶（iNOS），使肺血管内皮细胞合成更多的一氧化氮（NO），同时，内皮型一氧化氮合酶（eNOS）水平受到抑制，引起iNOS/eNOS 失衡，使肺血管内皮功能受损[31]。而Kyu 等[32]对14 600 例ARDS 患者进行了研究，发现他汀类药物的使用与患者30 d 病死率无显著相关关系，表明该药可能不会降低ARDS 的致死风险。

脓毒症后ARDS 的发生是导致患者死亡的重要原因，患者机体内环境出现了炎症级联反应，炎症介质以及补体大量释放、激活，导致凝血与纤溶系统异常，增加血栓形成风险，甚至引起肺血管微循环障碍。他汀类药物具有抗凝功能，它能抑制蛋白酶激活受体1 迁移和细胞外调节蛋白激酶1/2 磷酸化，从而抑制凝血酶生成，阻止凝血因子Ⅴ、凝血因子Ⅷ活化，达到抗凝目的；此外，他汀类药物还可致血小板下调，抑制血小板活化，阻止血小板聚集，从而起到抗凝效果[33]。但董亮等[34]通过Meta 分析发现，他汀类药对ARDS 预后的改善无明显作用。Agus 等[35]发现，针对ARDS 患者给予辛伐他汀治疗，观察12 个月后，病死率仍较高。Rogers等[36]研究提示，随机给予他汀类药物进行干预的ARDS 患者血浆IL-18 水平增高，而IL-18 水平增高与患者病死率增加密切相关。因此，临床仍有待进一步研究这类药物对成人ARDS 患者的治疗效果，为日后治疗提供依据。

6 成人ARDS 的中医治疗

ARDS 属于中医“暴喘”“肺衰”“喘证”的范畴，症状包括呼吸浅快、严重憋气等，伴有焦虑、烦躁等表现。中医认为该病初期主要以热、痰、毒为主，后期则伴有不同程度的阴、阳、气损耗，病理基础为肺失宣降、邪毒侵肺，毒性产物聚集以及气机逆乱；ARDS 的主要病变部位在于肺部，在治疗时需遵循升降肺气的原则，降气兼顾宣肺，宣肺兼并降肺，促使气机调畅，改善病情[37]。目前，中医对成人ARDS 的治疗已取得了较大进展，传统中医认为肺朝百脉，主治节。梁立新等[38]通过Meta 分析提示，加用宣白承气汤治疗较单纯西药治疗能进一步提高成人ARDS 患者的疗效，缩短机械通气时间，降低病死率。崔娜等[39]给予ARDS 患者自拟通腑泄肺汤治疗，提示能抑制炎症，改善低氧血症与不适症状，减轻病情，缩短ICU 住院时间。杨娟利等[40]采用宣肺渗湿汤与穴位敷贴联合治疗ARDS 患者，能改善中医证候积分，降低6 个月的ARDS 复发率，总体疗效较理想。贾元萍等[41]采用中西医结合治疗，在常规西药治疗基础上加用宣白承气汤，能进一步缓解ARDS 患者的机体炎症状态，且安全性高，疗效可靠。

7 ARDS 的干细胞疗法

ARDS 的干细胞治疗是近年来提出的一种新的干预方式，对肺损伤有修复作用，机制为：①干细胞能对组织所需细胞进行募集，并利用旁分泌作用和微粒的释放，促进细胞间生物活性分子、线粒体等传递，可对免疫反应进行调控，抑制炎症介质释放；②干细胞具备抗菌功能，能调节机体的免疫应答，并能避免高排斥风险[42]。

间充质干细胞在ARDS 治疗中表现出较大潜力，其作用主要与间充质干细胞来源的细胞外囊泡转移有关，细胞外囊泡能够转移miRNA、线粒体等物质，通过给予间充质干细胞治疗，对改善ARDS 病情有益[43]。另有研究提示间充质干细胞对免疫系统过度激活有抑制作用，能促进微循环的改善，有利于机体内源性修复，在免疫功能低下相关疾病的治疗中有重要意义[44]。但现阶段临床对于该药的研究报道大多为动物实验研究，关于其在成人ARDS 中的应用效果还需进行深入探讨。

8 小结与展望

ARDS 发病机制复杂，病死率高，目前，临床在该病的药物治疗方面已取得很大进展，且大多集中于改善患者的炎症及肺部损伤，提高肺部顺应性，改善局部血管内皮功能。成人ARDS 患者的几种药物治疗方案，包括液体管理、糖皮质激素、他汀类药物、PPI、PS 替代治疗等，在既往研究中对于缓解ARDS 病情有一定价值，但疗效也存在差异。ARDS 病情变化、进展迅速，现有治疗方式对于改善患者预后的作用仍然非常有限，临床还需综合了解ARDS 的治疗方案，并提出改进策略，进一步降低ARDS 的病死率。