原发性硬化性胆管炎1 例报告

孙 舟 彭 欢 王文虎

（湖北省荆州市第二人民医院肝病二科，湖北 荆州 434000）

现介绍1 例在多家医院多次就诊后最终确诊原发性硬化性胆管炎（PSC）患者的诊治经过。

1 病历简介

患者女性，43 岁，于2020 年6 月因“腹痛伴尿黄1 周”就诊于浙江省某医院，入院时总胆红素（TBIL）113 μmol/L，诊断为胆总管结石并急性胆源性胰腺炎，予以经皮经肝穿刺胆囊引流术（PTGD），术后胰腺炎症状及部分实验室检查指标均好转，但TBIL 无明显降低。2020 年7 月—9月22 日患者辗转3 家医院、5 个科室治疗，TBIL 仍波动在67 ～78 μmol/L。2020 年9 月就诊武汉某医院期间行经内镜逆行胰胆管造影术（ERCP），提示胆管炎，未见结石及肿物。术后出现急性胰腺炎、胆道感染，予以综合内科治疗，期间多次发生胆道感染，TBIL 升至190 μmol/L，PTGD 引流管一直未拔除。患者一直口服熊去氧胆酸250 mg，每日3 次，但TBIL 反复波动，反复发生胆系感染。2020年11 月就诊我院，入院查体：皮肤、巩膜黄染，腹部可见一胆囊造瘘管，引流管通畅，每日引流 50 ～150 mL胆汁，中上腹压痛。实验室检查：血常规中白细胞计数10.68×109/L，中性粒细胞0.823；肝功能：TBIL 191 μmol/L，直接胆红素156.4 μmol/L，丙氨酸转氨酶（ALT）94 U/L，天冬氨酸转氨酶（AST）67 U/L，谷氨酰转移酶234 U/L，碱性磷酸酶180 U/L；红细胞沉降率 38 mm/1 h；免疫球蛋白M（IgM）2.55 g/L，IgG 10.73 g/L；肝病自身抗体谱及自身免疫性疾病抗体谱均阴性。PTGD 管造影见胆囊颈部明显狭窄，胆囊管迂曲延长（图1，见封二）。行磁共振胰胆管成像（MRCP）见肝内胆管扩张，呈“串珠状”“枯树枝”式改变（图2，见封二）。肝穿刺活检并送上海阿克曼医学检验所肝脏病理会诊：可见肝内小胆管炎、汇管区纤维结构增生和小胆管增生，呈不典型“洋葱皮”样改变，毛细胆管胆栓形成，肝细胞胆汁淤积（图3，见封二）。CK7、CK19 均阳性（增生小胆管）；CD10（+）、HepPar-1（+）、Arginase-1（+）、GS（+）、Masson 三色染色（+），IgG4 阴性。诊断为PSC，且反复胆道感染及胰腺炎后出现肝损伤、肝内胆汁淤积。2020年11 月1 日给予醋酸泼尼松40 mg/d，11 月13 日TBIL降至74.4 μmol/L。12 月11 日加用硫唑嘌呤50 mg，每日2 次，12 月19 日TBIL 50 μmol/L，患者好转出院。后期随访，2021 年1 月18 日肝功能提示：TBIL 22.8 μmol/L，ALT 73 U/L，AST 71 U/L，γ-GT 253 U/L，ALP 225 U/L；

4 月30 日 肝 功 能：TBIL 28.3 μmol/L，ALT 52 U/L，AST 51 U/L，γ-GT 264 U/L，ALT 339 U/L。现口服醋酸泼尼松35 mg/d，硫唑嘌呤50 mg，每日2 次，无明显不适，一般情况可。

2 讨 论

2.1PSC 的发病特点 ①PSC 是以肝内胆管慢性炎症和肝纤维化为基础，进而导致以多灶性胆管狭窄、长期肝内胆汁淤积为病理特征的一种自身免疫性肝病，目前其发病机制尚无法阐明[1]。其起病通常较隐匿，疾病早期一般无典型表现，病情进展后常表现为反复发生的胆道梗阻和胆管炎，容易误诊漏诊。②PSC 患者终身累积胆管癌发生率可达20%，多数患者进展成为肝硬化甚至终末期肝病，中位无肝移植生存期为15 ～20 年[2]。故及时的诊断和干预对于患者预后有重大意义。PSC 患者往往因黄疸、胆结石、胰腺炎等表现急诊就诊于外科或消化科，单纯针对以上情况的治疗并不能解决病痛，因此非肝病专科医生对于PSC 的认识有待进一步提高。国外流行病学研究显示，PSC 患病率约（6 ～16）/10 万，发病率约为（0.9 ～1.3）/10 万，亚洲国家发病及患病率较北美及欧洲低[3]。我国尚缺乏详细、权威的对PSC 的自然史和流行病学史的研究。PSC 可于所有年龄段发病，男女比例大约为2:1，发病高峰约为40 岁左右，约70%合并炎性肠病，以溃疡性结肠炎为主，且在伴有溃疡性结肠炎的患者中男性患者数量明显多于女性[4]。

2.2发病机制 PSC 的病理生理机制尚不十分清楚，但其与炎性肠病的密切关联提示我们需要关注自身免疫系统紊乱与发生PSC 的关系，以及肠道菌群在其发病机制中的影响。有研究提出肠道黏膜损伤后细菌和细菌产物渗入门脉循环以及肠内活化的淋巴细胞归巢至肝脏可能是PSC 发生机制之一[5]。编码囊性纤维化跨膜受体基因突变也被认为是可能的致病机制。PSC 主要是遗传因素相关的免疫紊乱疾病，宿主与外界因素也是疾病的发生原因，这是目前的主流观点。

2.3PSC 的诊断 PSC 起病隐匿，临床表现个体差异大，多数患者因体检发现胆汁淤积指标异常或出现胆道梗阻及胆管炎相关病情就诊。PSC 目前没有高特异性的自身抗体作为诊断依据。现有的各诊疗指南大都建议把典型的影像学表现、胆汁淤积相关的生化指标异常、排除其他胆汁淤积病因作为诊断要点[6]。PSC 在实验室检查中常见表现为γ-谷氨酰转肽酶和碱性磷酸酶高于正常值，TBIL 明显升高时则意味着疾病已处于中晚期，或者是显著的胆管狭窄已经发生。本例患者即是因胆总管结石并发胆管炎出现TBIL 升高就诊。

目前一般认为ERCP 是诊断PSC 的金标准，尤其对于主要影响胆总管和一级肝内胆管的大胆管型PSC 的诊断有决定性意义，但有创操作易引起胰腺炎、胆管穿孔出血等并发症，本例患者即出现相关并发症。PSC 的经典影像学表现包括肝内外胆管短节段性和多段性狭窄，胆管壁僵硬而缺乏弹性，MRCP 检查表现为呈“串珠状”“枯树枝样”改变，表现较为典型。故在近10 年，无创、无放射性的MRCP 已经渐渐取代ERCP 成为诊断PSC 的优先手段。2017 年欧洲肝病学会和消化内镜学会联合发布了PSC 内镜指南[7]，指出只有当经过MRCP 检查和肝活检后而仍无法予以诊断的患者，方才考虑使用ERCP 进行检查。在PSC 的活检检查中，典型病理征象是胆管结构周围出现同心圆性洋葱皮样纤维化，但往往在晚期患者中才能出现。所以对于PSC 的诊断，活检不是必须使用的手段，但其在ERCP 表现正常或小胆管型PSC 患者中仍有重要价值。

2.4PSC 的治疗 目前对于PSC 尚无特效药物，小剂量的熊去氧胆酸（约13 ～15 mg·kg-1·d-1）已被证实可以使PSC 患者的实验室检查指标和肝脏组织学表现明显好转[8]，但尚无数据表明可改善患者的生存期，且长期、大量应用可能导致大肠肿瘤的发生率和病死率升高[6]。肝移植仍是终末期PSC 的唯一选择，5 年生存率可达90%[9]。由于肝移植在我国广泛展开仍有一定困难，故经验性给予中小剂量熊去氧胆酸治疗仍可作为药物治疗的首选。由于胆管存在狭窄，PSC 患者病理性胆汁排泄受阻，且胆管内病原微生物过多，因此易反复发生胆管结石和胆管炎，胆管梗阻后可引起急性肝损害甚至肝衰竭。本例患者即反复出现类似情况。ERCP 下的球囊扩张术和支架置入术可以有效改善PSC 主肝胆管狭窄的进展，同时需注意手术并发症的风险。

目前尚没有明确的关于类固醇和其他免疫抑制剂能改善PSC 进展的证据。因此，所有指南均不建议使用激素以及免疫抑制剂来治疗PSC，但对于合并自身免疫性肝炎或IgG4 相关硬化性胆管炎特征的患者，可以考虑使用[1]。本病例并未见合并自身免疫性肝炎或IgG4 相关硬化性胆管炎的证据，但使用激素及免疫抑制剂取得较好效果，为PSC的治疗提供了一定的临床参考价值。

PSC 患者的肠道微生态可能成为潜在治疗靶点[5]。在Tabibian 的小鼠实验研究中，有证据表明肠道菌群对胆道的微生物平衡有重要影响[10]，移植粪便中的菌群或可成为潜在的PSC 治疗手段。

总之，PSC 的发病机制仍无权威定论，仍存在诊断困难、无特效治疗药物等临床难题。ERCP 虽对胆管梗阻及胆管系统恶性肿瘤的鉴别诊断与治疗具有一定作用，但易引起各种并发症，其对预后的改善仍需要更多临床试验数据支撑。肝移植是目前治疗PSC 进展到肝硬化失代偿期的有效手段，但国内尚不能广泛展开，尚存在术后复发、费用高昂等难题。