有氧运动干预对肥胖儿童青少年炎症因子影响的Meta分析

刘文君,李晓琳,,刘宇飞,李 慧

随着社会经济水平的提高和生活观念的转变，青少年的肥胖率越来越高，对青少年的健康状况产生了一定的影响。有氧运动的方式能够对人体产生多种益处，不仅能起到强身健体的作用，对于机体抗炎也有一定的效果。而近年来青少年肥胖的发生率呈现上升态势，其原因与营养过剩和缺乏体力活动等不良生活方式有密切关联[1]。肥胖症是指由于机体能量的平衡被打破，从而导致体内脂肪的过度累积。肥胖能够导致运动能力下降并影响生活质量，此外，儿童青少年肥胖还是成年后循环系统疾病、2型糖尿病、退行性骨关节炎、肾功能逐渐减退等疾发生的危险因素。肥胖可能增加未来心血管疾病风险的一个潜在机制是通过脂肪细胞源性激素(称为脂肪因子)的增加[2-3]和氧化应激水平的增加。青少年参加体育运动的时间过少、身体活动不足也是肥胖产生的原因，缺乏身体锻炼会导致全身性的慢性炎症。其中某些脂肪因子和炎症的标志物，如脂联素、瘦素、C反应蛋白(CRP)、白细胞介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)不仅影响新陈代谢，而且还直接作用在血管系统，从而起到促进了动脉粥样硬化形成的作用[4]。当机体出现肥胖时，这些标志性炎症因子会出现高表达的现象。Rubin等[5]人研究结果发现青少年肥胖与TNF-α水平呈正相关，得出了肥胖的增加与青少年炎症反应有关，即身体脂肪较多或BMI较高的青少年比体重正常的同龄人具有较高的炎症标志物浓度[6-8]。尚积玉等[9]人进行Meta分析发现：脂联素、CRP及瘦素等炎症因子均与中国青少年儿童肥胖现象密切相关，结果显示：肥胖组儿童青少年体内的CRP、瘦素水平相较于正常组要高。

目前，科学性的体育锻炼一直是减肥普遍的接受方式之一，但大多数肥胖青少年由于学业和生活的压力等方面并不能满足每天进行一小时左右的有氧运动。目前已有大量实验研究证实有氧运动能够减少肥胖儿童青少年的体重、BMI、胰岛素等指标[10]，但研究发现，脂肪组织作为一种内分泌器官，它所分泌的细胞因子除了可以募集免疫细胞，而且还能够调节脂肪组织中的炎症因子水平：朱光辉等[11]人研究发现规律的有氧运动对于成年人血浆中的IL-6浓度更加有明显的效果，特别是对炎症性的慢性疾病患者效果更为显著、更为突出。与此结果相反的是，Nassis, G. P.等人[12]对19名超重和肥胖女孩进行12周的有氧运动训练，发现脂联素、IL-6、CRP和其他炎性标志物的循环浓度无变化。赵军等人[13]经研究发现通过12周有氧运动干预后，肥胖的大学生(男生)运动前与运动后的血清CRP水平对比结果显示，并没有出现明显改变(P>0.05)。因此，本文基于Meta分析，经过系统评价手段已经发表的研究成果后，选取炎症反应密切的3项指标CRP、IL-6和TNF-α对有氧运动对肥胖儿童青少年炎症因子水平的影响进行探究，为减轻我国青少年肥胖的增长率寻求合理的方法，以期提供可靠证据。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

有氧运动对肥胖儿童青少年炎症因子的影响。

1.2 文献检索策略

文献检索以“有氧运动”(“Exercise Trainings”“Aerobic Exercises”“Physical Activity”“Exercises”“Exercise, Isometric”“Activities, Physical”) 、超重/肥胖( “overweight”“obesity”“obese”) 、儿童/青少年 (“pediatric”“childhood”“children”“adolescent”“infantile”) 、炎症因子/炎症(“inflammatory factors”“Inflammation”)等主题词，在PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane、中国知网、万方数据库、维普等数据库中完成相关内容的文献检索。检索时间范围确定为数据库建库直至2022年5月。经过检索所得原始结果后，将原始结果导入至Endnote X9文献管理软件中继续进行文献的剔重与筛选，必要时，及时参考纳入研究的参考文献，以补充相应研究内容。

1.3 材料的纳入和排除标准

1.3.1 纳入标准 (1)文献类型:中文全文文献与英文全文文献。(2)研究类型选择:选择随机对照试验( randomized controlled trial，RCT)进行;(3)受试者:超重和肥胖青少年(6-19岁)，依据世界卫生组织标准判定超重与肥胖或根据受试者所在国家的公认标准进行判定;(4)干预方案:采用有氧运动的干预形式，而对照组则采取相应的营养支持、健康教育等干预形式或者保持原有生活习惯。(5)结局指标:IL-6、TNF-α、CRP。

1.3.2 排除标准 (1)排除掉横断面研究、前瞻性的队列研究以及观察性研究等类型的研究，同时将调查性、描述性、Meta分析等综述类文献及会议报告累文章等无法获取全文的文献，需将其排除;(2)排除动物性、正常体重青少年、年龄范围不符的受试者与进行自身对照的试验;(3)排除掉重复发表文献与小语种的文献;(4)排除未能描述清晰的实验数据，无法准确得出结局指标的平均数与标准差的文献。

1.4 文献的筛选、数据提取及其质量评价

由2名研究人员，分别独立的进行文献的筛选，同时进行数据内容的提取，所得结果不一致时二人进行讨论解决或者由第三人裁定。

表1 本研究质量评价表

质量的评价要采用Cochrane进行偏倚风险评估[13]，对于文献随机序列的产生、盲法(结局评价者、受试者)、选择性报道、不完全结局报道以及其他偏倚等进行偏倚风险评估，同时要分别对每个条目清晰的做出高风险、低风险以及不确定风险这三种评估方式。

1.5 统计学分析

采用Cochrane Revman5.3软件对纳入其中的全部文献内容进行Meta分析，统计所纳入其中的文献效应量。本研究中的连续性变量合并效应量需采用均数差(mean different，MD)的方式来表示;结局指标均值的差异较大时或同一指标单位不一致时，需采用标准化均数差(standardized mean difference，SMD)的方式来表示。异质性检验需采用Q检验与I2检验，发表偏倚分析需采用漏斗图进行检验。若 P>0.01，I2<50%，认为其存在较小的异质性，则需采用固定效应的模型; 若P<0.10，I2>50%，认为其存在较大的异质性，则需采用随机效应的模型，同时还要进一步采用敏感性分析。

2 研究结果

2.1 文献检索与筛选

在7个数据库中一共检索到了1 173篇相关内容的研究文献，发现有139篇文章存在重复情况，进行了首轮剔除；随后通过阅读题目和摘要第二轮剔除掉不相关的文献共293篇，在剩余文献中，认为初步符合本研究纳入标准的文献共为266篇，继续通过阅读全文及排除掉其中不合格的文献，最终一共纳入了8篇研究文献进行对照试验，具体文献筛选流程如图1所示。

图1 本研究文献筛选纳入流程图

2.2 纳入研究的基本特征

在纳入的8篇文献中(表2)共包括405名(实验组：213名，对照组：192人)7～19岁超重和肥胖青少年;采用的运动形式为跑步运动(2篇)、包含跑步的综合运动方式(2篇)、自行车运动(2篇)，剩下的3篇为武术、舞蹈、跳绳干预；运动频率为3次/周(共4篇)、4次/周(共2篇)和5次/周(共2篇);干预周期分别为6周(1篇)、8周(1篇)、12周(1篇)、13周(1篇)和24周(3篇)。

表2 纳入文献的基本特征表

2.3 偏倚风险评估

依据偏倚风险评估的评价标准，在所纳入其评估的文献当中，其中有3篇文献详细的介绍出了随机序列的产生，2篇文献系统介绍了隐蔽分组，1篇文献系统介绍了双盲情况，所有的研究均不存在数据不完整报道和选择性报道(见图2)。

图2 研究纳入文献的风险评估图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 合并效应结果 纳入文献中，文献包含结局指标是CRP(8篇，其中“Alberga,2015”和“Kim，2007”为hs-CRP)、IL-6(5篇)、TNF-α(5篇)。由于各纳入研究间CRP、白细胞介素6、TNF-α浓度的测量方法与表示单位没有完全一致，所以采用了标准化均数差(SMD)的方式作为Meta分析的合并效应尺度(其中，“Tsang，2009”只给了中位数(范围)DM值和95%CI区间，“Alberga,2015”只给出mean和SE值，通过转换数据算出平均值和标准差)。有氧运动对IL-6影响的研究间存在较小异质性，固定效应模型显示:有氧运动能够显著降低IL-6(SMD=-0.48，95% Cl：[-0.76,-0.20]，P=0.000 7)(见图3)。有氧运动对CRP影响的研究间存在较大的异质性，CRP合并后的效应量为(SMD=-0.26，95%CI：[-0.46,0.07]，P=0.08)(见图4)。由于“Alberga,2015”和“Kim，2007”为hs-CRP，可能与其他研究的CRP存在较大的差异，因此对这两项研究进行删除后，固定效应模型显示：有氧运动显著减低了CRP(SMD=-0.32，95%CI：[-0.56,-0.08]，P=0.008)(见图5)；而有氧运动对TNF-α的影响没有统计学意义(P=0.48)(见图6)。

图3 有氧运动对IL-6影响图

图4 有氧运动对CRP影响图(1)

图5 有氧运动对CRP影响图(2)

图6 有氧运动对TNF-α影响图

2.4.2 敏感性分析 为保证研究结果的可靠性与严谨性，在研究过程中采取逐一排除、固定效应模型及随机效应模型互换的方式来进行敏感性的分析，发现效应量并没有发生显著变化，研究结果真实可靠。

2.5 发表偏倚分析

发表偏倚(Publication bias)是指在研究人员、审稿专家、编辑人员在选择文章发表的时候，仅仅追寻研究结果的方向与强度所产生的偏差结果，而导致了发表机率的不同，从而对Meta分析的结果造成了显著的影响。Revman软件对发表偏倚的评价是通过漏斗图来呈现的。本研究以标准误差(SMD的对数)作为横(x)轴，以SE(SMD)作为纵(y)轴，来绘制出漏斗图(如图7)。其中A、B、C分别表示有氧运动对CRP、IL-6、TNF-α影响的漏斗图。

A.CRP B.IL-6 C.TNF-α

图7中A、B可以看出：各项研究的散点基本呈现出对称分布，表明在其纳入的研究中均存在着发表偏倚的可能性相对较低，而在C中，各项研究的散点呈现出非对称分布的现象，有个别研究分布在漏斗图之外，可以得出：在纳入有氧运动对TNF-α影响的研究中，存在发表偏倚的可能性相对较高。

3 讨 论

儿童青少年肥胖与内皮功能障碍与炎症和氧化应激标志物独立相关，诸如儿童青少年早期肥胖症的生活方式干预或进行体育锻炼等干预策略显得尤为必要，因为它们对炎症和氧化应激标志物的已知作用可能会逆转内皮功能障碍[21]。本研究的Meta分析结果清晰显示出：有氧运动可以显著降低超重/肥胖儿童青少年体内的IL-6浓度。与对照组相比较，其标准化均数差值为SMD=-0.48，95% Cl：[-0.76,-0.20]，P=0.000 7。此结果与朱光辉[11]以肥胖大学生作为研究对象的Meta分析结果一致，由此可以发现，有氧运动在降低超重/肥胖人群的IL-6方面具有良好的效果。

本文Meta分析结果表明，有氧运动在对CRP影响的研究中是存在着较大的异质性的，当把CRP和hs-CRPY一起进行合并后分析，所得的效应量为(SMD=-0.26，95% CI：[-0.46,0.07]，P=0.08)，表明没有统计学意义，即有氧运动对于CRP没有明显的影响。考虑到 “Alberga,2015”和“Kim，2007”中的CRP为hs-CRP，可能与其他研究的CRP存在较大的差异，剔除后再次进行分析发现有氧运动显著减低了CRP(SMD=-0.32，95% CI：[-0.56,-0.08]，P=0.008)。查阅相关资料发现，hs-CRP和普通CRP均属于同一种蛋白，只不过由于其测定的方法较为敏感，早期主要选择酶联免疫吸附测定法进行检测，而近年来，相继较多的采用速率散射比浊法与免疫投射法来进行检测，导致不同测定方法的选取也会造成一定的差异[22]。

TNF-α是肿瘤坏死因子这个大家庭中的重要一员，是机体产生免疫保护的因子。它能够较好地调节炎症并参与免疫应答，可以通过肿瘤坏死因子引发炎症反应，炎症反应可治疗肿瘤，从而起到杀伤肿瘤、对人体起保护作用，其主要的功能为激活其他细胞因子参与调节细胞分化的各个过程[23]。此外，TNF-α对脂肪的代谢也有着极其重要的作用，尽管目前关于运动与TNF-α关系的研究已经非常丰富，但研究的结果尚有争议[23,26]。在本Meta分析中，有氧运动对于TNF-α的作用没有得出有积极的影响。在本研究的发表偏倚分析中也发现其存在较大的差异，其与运动对CRP，IL-6影响效果不一致，还可能与有氧运动可以使得机体产生抗炎反应有关。运动不仅使机体IL-6水平显著上升，还能够引起机体IL-10分泌量显著增加，最终达到抑制炎症因子TNF-α产生的效果，以致TNF-α的浓度呈现明显下降，但当TNF-α受体出现合成障碍时，血液和组织中的TNF-α水平会出现较明显升高。

越来越多的研究证实，运动干预对抗氧化也有较好的效果[24-25]。龚洪在其研究中为探究有氧运动在肥胖青年中调节氧化、抗氧化指标水平，以40名在校大学生作为受试对象，肥胖组受试者血清中氧化指标显著下降，抗氧化指标均有所上升，其中TAOC显著上升，提示8周有氧运动干预可有效增强机体抗氧化能力[24]。脂肪组织不仅是储存能量的组织，还是内分泌组织，可以分泌各种细胞因子。正常生理情况下氧化应激产物能够介导机体的防御机能，对细胞的信号传导，细胞因子表达，细胞的衰老和凋亡等正常的生命过程进行调节，其分泌的多种炎症细胞因子参与维持机体多种生理功能，除了调节胰岛素敏感度、糖脂代谢与能量平衡，对血管功能、机体免疫及炎性反应等有调节功能，共同维持机体内环境的稳态[26-27]。

4 结 论

机体的慢性炎症会引起代谢性综合征，使得机体的代谢速率减慢，而这正是产生肥胖的重要原因之一，因此提高机体的代谢功能是十分有必要的。有氧运动对于降低肥胖儿童青少年炎症因子水平有较显著的效果，可能与其运动强度低、有节奏、持续时间长的运动特点有关，同时有氧运动能够较为显著的提高机体代谢水平，改善炎症反应，起到抗炎作用。

本研究选择采用循证医学系统评价理论，对纳入其中的8篇相关文献内容进行系统评价与Meta分析。总体结果显示有氧运动能够显著降低炎症因子的水平，这与前人的研究结果基本一致，但与对照组相对比来分析，对TNF-α的效果存在着一定差异，并无法证明对其有积极效果，这可能与本研究纳入其中的样本量不足、选取文章的随机分组方法存在偏倚情况不明等因素相关，因此导致文献具有一定异质性。因此，对于有氧运动对TNF-α确切的效果，还需未来科研者提供更多高质量的研究证据来证实。