小剂量秋水仙碱联合非布司他治疗高尿酸血症痛风的效果及对疼痛程度、炎性因子的影响

雷雨欣，刘 萍，张 薇，王 婷，史丽娜，陈 光，和一之，朱君玲

近年来,高尿酸血症的发病率明显升高[1]，主要原因为尿酸来源增加(如食用大量高嘌呤食物)或排出减少(多为肾脏功能障碍引起)，导致尿酸在体内蓄积，可生成尿酸盐结晶，在关节和软组织中沉积，进而导致痛风，因此高尿酸血症是导致痛风发生的关键因素[2]。痛风多以关节红、肿、热、痛为典型表现，病程较长，难以治愈，容易并发其他脏器功能损害[3]。针对高尿酸血症痛风的治疗主要以降低血尿酸(BUA)水平为目标，目前临床用于降低BUA的药物主要包括抑制尿酸生成药和促进尿酸排泄药[4]。非布司他是目前广泛应用于治疗高尿酸血症痛风的药物，可降低BUA水平，且不良反应较少[5]。秋水仙碱是一种生物碱，研究发现其治疗痛风效果显著，但有一定的毒性，不宜大剂量应用[6]。本研究探讨小剂量秋水仙碱联合非布司他治疗高尿酸血症痛风的效果及对疼痛程度、炎性因子水平的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 本研究回顾性分析我院2018年3月—2021年3月就诊的高尿酸血症痛风150例的临床资料。纳入标准：患者参照痛风的临床诊断标准[7]，男性BUA水平>420 μmol/L，女性>360 μmol/L；年龄35～71岁；患者善于沟通，配合度高。排除标准：严重肝肾功能不全的患者；对研究中的药物有严重不良反应或过敏者；妊娠期或哺乳期女性；其他因素引起的继发性痛风患者；恶性肿瘤患者。根据治疗方法分为观察组和对照组各75例。2组性别、年龄、病程等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组高尿酸血症痛风一般资料比较

1.2方法 对照组采用非布司他片(帝人制药，国药准字H20130010)40 mg口服，1/d，治疗6个月。观察组在对照组基础上加用秋水仙碱片(云南昊邦制药公司，国药准字H53021798 )0.5 mg饭后口服，2/d，疗程为6个月。2组治疗过程中均避免高嘌呤饮食，保持适量运动，养成良好的生活习惯。

1.3观察指标

1.3.1临床疗效：治疗6个月后根据痛风症状缓解情况和BUA水平进行疗效评定[8]。显效：治疗后患者关节疼痛明显缓解，BUA水平明显下降；有效：治疗后患者关节疼痛有所缓解，BUA水平有一定程度下降；无效：治疗后患者关节仍有明显疼痛，BUA水平未见明显变化。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.3.2疼痛程度评价：本研究采用视觉模拟评分法(VAS)[9]记录患者治疗前及治疗后1、3、6个月的疼痛程度。根据疼痛程度划定VAS评分范围为0～10分，分数越高代表疼痛程度越重。

1.3.3BUA水平测定：分别于治疗前及治疗后1、3、6个月采用生化分析仪BS-600(深圳迈瑞生物公司，粤械注准20152221201)检测并记录2组BUA浓度。

1.3.4血清炎性因子：分别于治疗前、治疗后采集2组清晨空腹静脉血6 ml，经过离心后，分离出上层血清，冷冻保存备用。采用酶联免疫吸附试验(试剂盒购自南京森贝伽生物公司)检测血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、IL-1β水平。

1.3.5安全性评价：观察并记录治疗过程中2组腹泻、皮疹等不良反应发生情况。

2 结果

2.1临床疗效 观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 2组高尿酸血症痛风临床效果比较[例(%)]

2.2VAS评分 治疗前2组VAS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后1、3、6个月2组VAS评分均低于治疗前，且随着治疗时间的延长逐渐降低(P<0.01)。治疗后1、3、6个月观察组VAS评分低于对照组(P<0.01)。见表3。

表3 2组高尿酸血症痛风治疗前后VAS评分比较分)

2.3BUA水平 治疗前2组BUA水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后1、3、6个月2组BUA水平均低于治疗前，且随着治疗时间的延长逐渐降低(P<0.01)；治疗后1、3、6个月2组间BUA水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组高尿酸血症痛风治疗前后BUA水平变化

2.4炎性因子 治疗前，2组血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组(P<0.01)。见表5。

表5 2组高尿酸血症痛风患侧膝关节治疗前后炎性因子水平变化

2.5不良反应发生情况 治疗结束后，观察组发生不良反应8例(10.67%)，其中腹泻3例，肝功能和血细胞异常各2例，皮疹1例；对照组发生不良反应7例(9.33%)，其中皮疹2例，肝功能异常和腹泻各2例，血细胞异常1例。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

痛风是一种嘌呤代谢异常导致的关节病变，通常伴随高尿酸血症。有研究发现，有10%的高尿酸血症患者同时患有痛风[10]，主要是因尿酸水平升高在体内蓄积，形成尿酸盐结晶在关节组织中沉积，导致关节畸形、肿痛[11]。对于高尿酸血症痛风的治疗关键在于降低BUA水平，目前常规治疗包括控制饮食、保持健康的生活习惯等非药物治疗[12]。非布司他在临床广泛应用于高尿酸血症痛风的治疗，对降低BUA疗效显著，可保护肾功能，且不良反应较少，可长期使用[13]。秋水仙碱是治疗痛风的一线药物，但其本身具有毒性，在使用过程中容易引发腹泻、白细胞异常等不良反应，临床通过调整秋水仙碱的用药剂量改善不良反应症状取得较好效果[14]。

本研究结果显示，治疗6个月后观察组总有效率高于对照组，提示小剂量秋水仙碱联合非布司他治疗高尿酸血症痛风效果优于单一非布司他治疗，这可能与秋水仙碱的抗炎作用有关。韦业娟等[15]研究证实，秋水仙碱可改善痛风性关节炎大鼠模型关节症状，抑制炎症反应。盛世争和方圆[16]研究发现，小剂量秋水仙碱与复方倍他米松联用能够有效缓解疼痛症状，改善关节肿胀，相对于大剂量秋水仙碱更加安全。这些结论为本研究结果提供了数据支持，证实了秋水仙碱治疗痛风有较好效果。本研究显示，治疗后1、3、6个月2组VAS评分低于治疗前，且随着治疗时间的延长逐渐降低；治疗后观察组VAS评分低于对照组，提示小剂量秋水仙碱联合非布司他在治疗早期就能快速缓解患者关节疼痛。池向耿等[17]研究显示，非布司他40 mg/d在治疗后1个月疼痛缓解不明显，而本研究中小剂量秋水仙碱联合非布司他治疗后1个月即可观察到疼痛症状有明显缓解，说明秋水仙碱在缓解疼痛方面起效较快，对于缓解急性期疼痛具有优势，本研究与盛世争和方圆[16]研究结果较为一致。秋水仙碱能够抑制中性粒细胞聚集，同时减少白三烯等炎性介质的释放，发挥较强的抗炎作用，从而缓解疼痛。本研究结果显示，治疗后1、3、6个月2组BUA水平低于治疗前，且随着治疗时间的延长逐渐降低，但同一时间点2组BUA水平比较差异无统计学意义，提示小剂量秋水仙碱联合非布司他能够有效降低BUA水平，推测原因为非布司他发挥了降低BUA水平作用，而秋水仙碱无降低BUA水平的作用。陈念辉等[14]发现，秋水仙碱不具有降BUA的作用，本研究结果与其报道相符。

高尿酸血症痛风通常伴有炎症反应，导致体内大量炎性因子释放，IL-6、TNF-α多效性炎性因子，参与机体的免疫应答，在多种疾病中发挥重要作用，IL-1β属于IL-1家族成员，参与机体的自身免疫防御和组织修复，在炎症性疾病中发挥促炎作用，在关节病变中IL-1β能够促进巨噬细胞对软骨细胞的炎症侵蚀，导致软骨破坏、关节滑膜组织炎性病变等[18]。有研究发现，高尿酸血症患者血清IL-6、IL-1β水平明显升高[19]。本研究结果显示，治疗后2组血清IL-6、IL-1β、TNF-α含量均较治疗前降低，且观察组低于对照组。分析原因：一方面可能是非布司他通过降低BUA水平间接发挥抗炎作用；另一方面，秋水仙碱不仅能够改变细胞膜的功能，还对磷脂酶A2有抑制作用，能够抑制中性粒细胞的趋化、吞噬等自身防御作用，从而减少炎性介质的释放。治疗过程中2组不良反应发生率比较差异无统计学意义，提示小剂量秋水仙碱联合非布司他并未增加不良反应发生率。本研究以秋水仙碱1.0 mg/d的剂量进行治疗，通过小剂量使用减轻了对胃肠道的刺激作用而减少腹泻，剂量小对肝脏造成的负荷较小，因而肝损害情况较少；秋水仙碱有骨髓抑制作用，可导致血小板、中性粒细胞减少，小剂量使用会减轻这种骨髓抑制作用，血细胞异常情况减少；另外，小剂量秋水仙碱也会减少皮疹等其他不良反应的发生。李冠和罗伟军[20]研究结果也提示小剂量秋水仙碱更有利于减少不良反应的发生。

综上所述，小剂量秋水仙碱联合非布司他治疗高尿酸血症痛风的效果显著，能有效缓解关节疼痛，减轻炎症反应，且安全性高。