Markov模型在中西医结合防治心血管疾病领域的应用探索

王子涵，陶诗怡，吕书影，孙梓宜，李琳，鹿小燕，黄力

(1.北京中医药大学，北京 100029； 2.中日友好医院中西医结合心内科，北京 100029)

目前，我国心血管疾病患病率及病死率整体仍处于较高水平[1]。心血管疾病病程长，对患者生活质量影响大，而中医药可以独特的辨证论治原则，予不同的患者个体化治疗，具有整体改善患者状态、不良反应少、远期预后较好等优势[2]。中医药在疾病防治领域效果显著，但由于个体思维模式的差异，其原理较难被广泛理解，且目前尚缺乏成体系的中医药机制描述研究及高级循证医学证据[3]。目前关于中医药干预心血管疾病远期预后的研究仍较少，且研究规模较小、观察时间短，导致中医药治疗心血管疾病的综合优势在科研方面仍显乏力，研究成果已不能满足日益增长的中医临床治疗需求，特别是心血管疾病领域发展的需求。马尔科夫(Markov)模型是目前常用的决策分析方法之一[4]，在模拟慢性复杂性疾病发生发展方面具有一定优势，可被用于心血管领域的疾病评估，同时因其独特的预测能力，已逐渐应用于中医药研究。现就Markov模型在中医药防治心血管疾病领域的应用进展予以综述。

1 Markov模型概述

1.1定义与概念 Markov模型的原理是根据某变量的目前状态和趋势预测目标变量的未来状态，特征在于下一个状态的产生只与当前的状态有关[5]。作为常用的决策分析模型之一，Markov模型被广泛应用于地质、经济等学科领域，近年来作为一种先进的信息处理方法，也逐渐应用于流行病学、公共卫生管理、医学规律探究等领域。完整的Markov决策过程包含疾病的所有状态以及各个状态之间转移的概率，并可将复杂的疾病自然过程简化归纳，因此受到广泛关注。

1.2Markov模型的独特优势 作为一类根据某疾病人群现阶段健康状况预测疾病进一步变化趋势的动态随机数字模型，Markov模型作用原理不同于传统的基于Logistic回归、Cox回归等方法的建模形式，其更关注各个状态之间的转移情况与滞留时间，并可分析疾病过程中危险因素与转归因素的影响，通过数据模拟与模型运行，在一定程度上弥补传统疗效评价研究与疾病预后研究的不足[6]。常规临床试验虽可观察到一段时间内的疗效及预后，但因时间限制，难以覆盖疾病自然演变的全过程，特别是对慢性疾病患者，有限的研究周期无法全面反映干预措施的完整效应。而Markov模型可通过模拟疾病自然病程，弥补临床试验的缺陷，有助于提升研究的可信性及科学性。

1.3演变与发展 简单的Markov模型早在1983年即被用于确定疾病的预后[7]，后经不断的深入研究与完善，发展为一系列更复杂的模型。基础的Markov预测模型可对特定状态变化与转移的规律进行模拟[8]，当需要观测病程较长的慢性疾病或需要结合时间变量等复杂概念时，则可使用时间转换Markov模型(Markov链)等更为复杂的变式[9-10]。如马彩云等[11]应用时间转换Markov模型探讨促进阿尔茨海默病进展的影响因素，结果发现性别、年龄、工作类型、教育水平等因素与疾病进展相关；陶涛等[12]运用多状态Markov模型研究我国老年人失能转移规律，并预测各种程度失能患者症状改善的概率，为延缓失能恶化提供了依据。此外，模型表现形式常随应用对象、试验目的不同而出现变化，因此可结合其他系统模型修正自身准确度、提高适用性，以求达到高精度的动态预测，如灰色-Markov模型[13]等。王雅文等[14]针对肺结核发病情况收集既往数据，探讨单纯灰色预测模型与灰色-Markov模型的优劣，结果发现两种模型联合时效能更强，更适用于预测疾病发病率，并可预判疾病流行趋势。杨敏杰等[15]将灰色-Markov模型引入中医药疗效预测评价领域，预测气阴两虚型慢性肾脏病的各项指标检验数值，结果显示该模型预测精度高、可操作性强。

2 医学相关Markov模型的应用

随着研究的不断深入，Markov模型被越来越多地应用于医学研究领域，其模型预测结果与临床吻合度也被研究者广泛论证。如王婷婷等[16]通过调查98 996例社区高血压患者危险分层状态建立Markov模型，以预测状态转移结果，结果发现预测值与实际值非常接近，表明模型预测的准确性及稳定性均较高，适用于高血压预后研究。

作为流行病学和医学规律的研究方法之一，Markov模型不仅可评估疾病本身的临床症状变化，还可基于此做出预后评估，判断不同干预方式对疾病远期疗效的影响。揭俊钦等[17]通过构建Markov模型模拟城市女性宫颈癌的自然进程，结果显示拟合优度适宜，为宫颈癌筛查提供了技术支持；徐楠等[18]通过模拟真实队列数据建立Markov模型预测糖尿病患者10年后心血管疾病的累计发生率，结果显示，队列中糖尿病患者10年后的心血管疾病累计发生率为10.21%，为改善糖尿病患者社区管理策略提供了研究证据；王秋虹等[19]应用Markov模型对糖尿病肾病病程进行动态模拟，并阐述疗效评价的基本步骤，提出合理应用该模型对中医药防治慢性病具有重要意义。

另一方面，Markov模型联合公共卫生专业知识还可做出目标干预措施的经济学评价，是目前公认的最流行的决策分析方法之一[20-21]。王志恒等[22]应用Markov模型模拟苏黄止咳胶囊联合西医常规治疗慢性阻塞性肺疾病的疗效，结果显示中西医结合治疗方案具有成本低、产出高等成本-效用优势；官海静等[23]将Markov模型应用于肾脏病领域，结果证明中医药疗效显著且具有成本优越性；张松宇等[24]通过检索依奇珠单抗治疗银屑病的Markov模型分析，归纳总结了该药物在经济学方面的优势。由于Markov模型独特的建模能力和预测能力，近年依据其完成的研究工作较多，为心血管疾病的研究提供了重要依据。

3 Markov模型在中西医结合防治心血管疾病中的研究现状

由于心血管疾病发病机制复杂、病程漫长、患者症状多变且急性期病情凶险，给患者家庭和社会经济均带来沉重负担[25]。然而，由于病程长、患者多高龄、依从性不强等，目前对心血管疾病的发病预测、远期预后及经济学分析尚存在不足，难以完成较大规模、较长时间的完整随访研究，因此对疾病的动态变化观察仍存在局限。中医药治疗强调“既病防变”，致力于改善患者远期生存状态，基于此进一步深入研究或可推动心血管疾病防治工作的进展。

Markov模型尤其适用于模拟心血管疾病远期症状与预后。Lindbohm等[26]对6 964例参与者进行随访，并使用Markov模型估算不同心血管危险因素人群的最佳筛查间隔时间，结果发现对于低、中、高风险人群分别间隔7年、4年、1年进行筛查更具有成本效益。Ramezankhani等[27]使用Markov模型观察评估3 002例普通人群的健康状况，结果发现高血压可显著增加既往无心血管疾病人群的死亡风险。王云锋等[8]分析高血压各状态之间的转移规律，以Markov模型模拟队列人群10年内的高血压发病情况，结果发现10年后31.1%(1 637/5 265)的队列人群可发展为高血压。王梓宽和于海雯[28]以30年城乡心血管疾病患者病死率为预测对象构建Markov模型，并与真实数据进行比较，结果发现Markov模型预测心血管疾病患者病死率的精确性较高。

近年中医药临床研究质量逐渐提高，其中关于中医药对冠心病、高血压、心力衰竭、心律失常等心血管疾病的疗效及安全性的研究已取得一定进展，且相关机制研究也已深入到能量代谢、细胞凋亡、自噬等分子生物层面。中医在辨证论治的过程中注重对疾病症状变化的把握，且常以整体症状改善作为疗效评价标准，综合判定疾病的状态，这与Markov模型状态转移的过程有共通之处，可通过模型模拟更精细地展示疾病各阶段主要症状的变化并以此评估病情。杨敏杰等[15]以Markov模型预测患者接受中医药治疗后的症状变化，结果发现该模型评价中医临床疗效时与临床实际情况契合，预测精确，且研究方法便利，结果令人满意。

Markov模型具有独特的预测模拟性质，与中医“治未病”观念契合，尤其适合证候、症状预测研究。Liu等[29]应用Markov模型验证中医证候模式，并结合病因病机理论，为脑卒中后认知障碍患者的中医治疗提供了理论优化策略。冯妍等[30]通过构建Markov模型实现对不稳定型心绞痛患者的中医临床治疗方案优化，并对模型可靠性进行了验证。通过预测模拟评估疾病预后并贴合中医传统认知，是Markov模型应用的一大优势，同时其还可依据数据进行远期预测，符合心血管疾病慢性病防治工作要求。

药物试验是中医药应用于临床的关键环节，传统Ⅰ～Ⅳ期临床研究耗时久、花费大，还存在病例收集缓慢、患者依从性差等问题，同时心血管疾病患者病程长，也给随访工作增加了难度，导致目前关于中医药防治心血管疾病患者预后的大型研究较少。而Markov模型可结合前期数据进行疗效、预后的预测，还可辅助完成试验，既节省了研究成本，又增加了研究的可行性。王强[31]基于Markov模型评估益气活血类中药干预不稳定型心绞痛患者支架术后的疗效，结果表明中西医结合治疗的效果更佳，并证实Markov模型的可行性。此外，潘婕等[32]应用Markov模型对麝香通心滴丸联合西药常规治疗冠心病的经济学效益进行评估，结果发现中西医结合治疗方案长期成本更低、健康产出更高。因此，未来还应进一步发掘中医药临床优势，为广大心血管疾病患者提供帮助。

4 以中西医结合治疗心力衰竭为例的Markov模型实现过程

采用Markov模型进行评估时应注意准确阐述模型的内容，展示整体网络结构，并进行各种状态的设定，确定模型循环周期、循环终止条件等必要特征，说明模型构建的依据，此外，还应汇报进行模型分析所使用的软件。建模完成后即可开始模型循环，最终得到整个过程消耗的成本、循环过程中患者的预测生存时间、循环完毕后患者健康状态的分布等数据[33]。

4.1Markov状态设定 Markov状态的设定取决于患者接受的不同干预条件或研究者对目标疾病的划分。如在中药治疗心力衰竭的研究中，可将模型划分为常规西药治疗组、中西医结合治疗组，并根据纽约心力衰竭分级将患者定义为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、全因死亡5种状态，且同类别状态不会同时存在[34]。Markov模型可模拟疾病的真实发展，从任一状态开始，在一段周期后，模型可停在原状态不变(疾病平稳)或转移至其他状态(好转或恶化)，又或者因不同干预条件影响而进入不同状态(归入西药治疗组或中西医结合治疗组)，全因死亡为吸收态，若处于这一状态，则不再向其他状态转化[35]。当Markov模型转移至吸收态或循环至规定时间时，则终止运行并输出最终结果。

4.2Markov模型周期 研究者通常将期望观察的干预时间等分为若干时间段，单独一个时间段则称为Markov周期，在每个周期内，模型状态可进行转化。在现实世界中，某段时间内疾病的变化是逐渐发生的，当其表达在Markov周期中则以数学过程展示，即按照平均发生时间，假设变化时点正在半周期上，但这必然导致对模型下一状态停留时间的低估或高估，此时需进行相关校正来减少误差[36]。完整循环时间的设定根据疾病不同也有所差异，心力衰竭多发生于70岁老年人群[37]，以80岁为期望寿命[38]，则可设定循环时间为10年。而每1个周期的具体时间长短也需要以专业知识确定，如陈幸和陈琳[39]在研究乙型肝炎时，将周期设定为1年；夏振娟[40]在研究类风湿关节炎时，将周期设为6个月。在研究慢性心力衰竭时，常规随访周期一般为3～6个月[35]，研究者可以此为1个循环周期。周期长短在研究设计时通常以疾病病理、症状期望发生变化的最小时间间隔为标准，原则上周期越短，模型的预测精确度越高，但因涉及疾病自然病程长短等专业因素，加之随访时间、患者失访等研究自身条件限制，尚需研究者斟酌后综合决定周期长度。

4.3模型运行参数设定 当模型开始运行后，参数设定即为实现精准预测的关键点，其中以转移概率最为重要。转移概率是指患者在1个循环周期内从一种状态转移至其他状态的可能性，直接影响模型变化与结果输出。转移概率参数的获取是确保模型预测准确率的关键，同时也是整个建模过程中的重点与难点[41]。转移概率通常无法直接得到，需要进行一系列换算，基础数据可通过查阅文献、公共数据库获取，也可来源于前期临床研究的结果。更复杂的是，Markov模型有静态、动态之分，在简单的静态Markov模型中，疾病状态转移概率在各个循环周期内是恒定不变的[40]，而在动态Markov模型(即时间转换Markov模型)中，如心力衰竭、肿瘤、阿尔茨海默病等涉及时间依赖性的疾病领域[11，42]，发病过程中健康状态的变化概率会随着病程长短而发生变化，如心力衰竭患者随着病程时间延长，发生心血管事件的风险也累积升高，此时需要考虑患者生存时间与疾病进一步发展的相关性，在进行模拟时要求进行多次校正或引入更复杂的生存曲线拟合方法[41]，最终计算得到的随时间变化而变化的转移概率更符合真实世界中疾病的发展规律。此外，在对模型输出结果进行分析时，还可通过在循环中对各Markov状态赋予健康效用值[43]、成本消耗等参数，最终得到质量调整生命年、总成本等指标，以综合量化评价研究结局。

5 问题与展望

灵活应用新科学方法解决传统问题并得到更合理的结论是医学进步的趋势。Markov模型可模拟不同条件下的疾病发展，适用于心血管疾病领域。但Markov模型的使用也存在一定难度与限制。首先，在Markov状态的确定上，需综合考虑疾病的特征及发展规律，使其符合Markov模型的运行规则，使Markov状态能更贴切地表达疾病变化过程；其次，循环周期的确定依赖于研究者的判断，需要在尽量缩短每个周期时间的原则上，使其与疾病的变化时间相对应；此外，转移概率的获取是得出准确结论的基础，但目前国内尚缺乏大规模心血管疾病数据，同时关于中医药干预心血管疾病的长期预后研究也较少，因此在一定程度上会影响Markov模型预测中医药防治心血管疾病的适用性。Markov模型算法复杂、建模难度较高，在中医药领域应用尚不充分，未来应开展更多高质量的相关研究，并进行大样本、长时间的随访观察以提供多时点数据，进一步优化模型结构，提高预测精确度。