21-羟化酶缺陷症患者生育能力下降的影响因素和治疗

孙旭，卢琳

(中国医学科学院北京协和医学院 北京协和医院内分泌科 国家卫生和计划生育委员会内分泌重点实验室 协和转化医学中心，北京 100730)

先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia，CAH)是一组常染色体隐性遗传疾病(OMIM 201910)，因编码类固醇激素合成酶的基因缺陷，导致类固醇激素酶功能障碍，引起皮质醇、醛固酮等终产物合成不足[1]。因皮质醇或醛固酮水平较低，其负反馈抑制作用减弱，使下丘脑促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)释放激素和垂体ACTH代偿性分泌增加，导致肾上腺皮质增生以及酶缺陷上游类固醇前体物质的过量堆积，最终导致雄激素和(或)盐皮质激素堆积，从而发生性发育异常、高血压和低血钾等。在CAH患者中，21-羟化酶缺陷症(21-hydroxylase deficiency，21-OHD)是CAH中最常见的病因(90%～95%)[2-3]，可导致孕酮、17α-羟孕酮、脱氢表雄酮和睾酮水平升高，从而引起高雄激素血症[4-5]，而过量的肾上腺雄激素会损害女性和男性的生育能力[6]。

根据是否存在低钠以及症状严重程度可将21-OHD分为失盐型21-OHD、单纯男性化型21-OHD和非经典型21-OHD 3种临床类型，前两者又称为经典型21-OHD[7]。据报道，失盐型、单纯男性化型、非经典型21-OHD女性患者的妊娠活产率分别为0%～10%、33%～50%、63%～90%[8-9]。非经典型21-OHD又称非经典型CAH，此类患者的高雄激素血症表现轻微，故无论种族，大多数病例从未被诊断[10]，即使不进行糖皮质激素治疗，部分患者也能自然妊娠，但糖皮质激素治疗可显著降低流产率[8-9,11]。目前有关21-OHD男性生育状态的研究很有限，对成年男性21-OHD患者进行生育调查发现[12]，与年龄匹配的健康对照者相比，21-OHD男性患者生育后代的比例明显降低(34%比7%)。现对不同类型21-OHD患者生育能力下降的影响因素、不孕不育机制以及21-OHD女性患者的治疗予以综述，以期为提高21-OHD患者的生育能力提供帮助。

1 影响21-OHD患者生育的因素

1.1影响21-OHD女性患者生育的因素 导致21-OHD女性患者生育障碍的原因较多[13]，包括外生殖器畸形、控制欠佳的高雄激素血症、难控制的高孕酮血症、多囊卵巢综合征共存、代谢综合征以及各种心理社会因素。

1.1.1高雄激素血症和高孕酮血症 性激素在受孕和维持妊娠中起重要作用。在性激素水平控制不佳的21-OHD患者中，升高的肾上腺来源的雄激素和孕激素可通过下丘脑-垂体的反馈改变促性腺激素释放激素脉冲的节律和振幅，并在卵泡期影响子宫内膜发育，从而影响受精卵着床。高雄激素与外周转化的雌激素可增加垂体对促黄体激素释放激素的敏感性，并增加促黄体生成素的释放，从而导致女性卵巢功能障碍，出现类似于多囊卵巢综合征的排卵障碍，其也可能通过负向影响颗粒细胞芳香化酶活性直接抑制卵泡生成[11]。雄激素水平升高亦可引起子宫内膜改变，并影响胚胎着床，可能增加自然流产率，但具体机制有待进一步研究[14]。孕酮升高可导致促性腺激素释放激素分泌节律的改变，干扰女性排卵周期，导致闭经。此外，较高的孕酮水平可导致宫颈黏液分泌缺陷和输卵管运动性降低，同时抑制子宫内膜增厚、胚胎着床和精子迁移，最终导致不孕[14]。经常规剂量氢化可的松治疗后，大多数21-OHD患者可正常排卵，但更高剂量糖皮质激素治疗可进一步抑制孕酮水平的升高，并有助于提高患者的妊娠率。

1.1.2代谢综合征 21-OHD患者的代谢综合征发生风险较高，且21-OHD女性患者发生妊娠糖尿病和剖宫产的风险更高[15]，以失盐型21-OHD患者为著[16]。Moreira等[17]的研究发现，年轻21-OHD患者肥胖发生率约为30.3%，明显高于健康对照者。Falhammar等[18]的研究证实，21-OHD妊娠女性的妊娠糖尿病患病率超过20%。一项多中心随机对照试验显示，在调整年龄、总睾酮和游离睾酮等因素后，多囊卵巢综合征患者血清胰岛素水平和胰岛素抵抗指数与受孕率、妊娠率和活产率呈负相关[19]。故21-OHD患者的代谢综合征及相关代谢异常发病率较高，可能进一步影响妊娠和生育。

1.1.3生殖道畸形和功能障碍 生殖道畸形21-OHD女性患者往往接受过手术治疗，如阴蒂缩小术、阴道成形术、阴蒂成形术或阴唇重建术[20]。术后相关生殖道症状所致性生活不满意也可能是导致生育率较低的原因，不同医学中心以及不同术者的手术方法不同，目前关于各研究队列生殖道整形手术结局比较的研究较少。

1.1.4心理、社会因素 心理因素也可能影响21-OHD患者的性生活[21]，良好的社会适应能力对患者至关重要。21-OHD女性患者可表现为性欲下降和组建家庭的愿望降低。Frisén等[22]对62例21-OHD女性患者及62名健康对照者的心理和社会心理评估发现，19%(12/62)的21-OHD患者有非异性恋倾向(双性恋或同性恋)。另有研究推测，21-OHD患者的非异性恋倾向可能与胎儿期长期暴露于宫内高雄激素状态相关[23]。因此，除了药物治疗外，应对患者进行充分的心理帮助和支持。

1.2影响21-OHD男性患者生育的因素 在男性不育症患者中，21-OHD较罕见[24]。在未进行新生儿筛查情况下，21-OHD男性患者往往缺乏明显症状，很少在生命早期被确诊，往往在出现性早熟、身高增长加速或感染等应激而诱发肾上腺危象等表现时才被识别。男性患者生育障碍的原因主要为长期肾上腺来源的高雄激素血症导致的低促性腺激素状态和睾丸肾上腺残余肿瘤(testicular adrenal rest tumor，TART)[25]。低促性腺激素状态可抑制性腺轴启动和维持睾丸的正常功能，导致睾丸生精能力下降。TART在21-OHD患者中很常见[26]，TART可通过压迫生精小管导致机械性阻塞，造成不育[27]。21-OHD男性患者的TART发病率高达34%～94%[28-29]，病因可能与长期控制不良的高ACTH刺激相关[30]。既往对21-OHD男性患者的研究发现，55.6%(15/27)的患者出现TART病变，以青少年最为多见[31]。TART的患病率随年龄的增长而升高，应注意与睾丸间质细胞瘤相鉴别[32]。有学者建议，经典型CAH男性应从4～6岁开始进行超声TART筛查[33]。

2 改善21-OHD患者生育的治疗手段

2.121-OHD女性患者的治疗

2.1.1规范糖皮质激素替代治疗 糖皮质激素治疗是恢复卵巢功能、促进排卵、提高子宫内膜容受性的首选治疗方式[13]。Andersen等[34]使用重组促卵泡激素对368例不孕患者进行诱导排卵，发现外周血卵泡期孕酮>4 nmol/L患者的妊娠率明显低于孕酮≤4 nmol/L患者(15%比26%，P=0.035)。后续有研究认为，为了实现正常的排卵周期和正常的生育能力，建议21-OHD患者孕前应用糖皮质激素，以使卵泡期孕酮<2 nmol/L，这对其成功妊娠尤为重要，且通常需要轻微过度治疗[14,35]。但目前达到最佳子宫内膜容受性所需的外周血卵泡期孕酮水平尚有争议。

2.1.2盐皮质激素替代治疗 21-OHD患者往往需同时进行盐皮质激素替代治疗[36]，Hoepffner等[37]对7例21-OHD女性患者(失盐型3例、单纯男性化型4例)进行治疗，其中6例行氢化可的松和氟氢可的松联合治疗且肾素活性控制在正常范围的患者均实现了成功妊娠，仅1例单独使用氢化可的松治疗患者未成功妊娠。可见，对于肾素水平正常的21-OHD患者，进行盐皮质激素-氟氢可的松替代治疗能更好地抑制高孕酮水平，有利于妊娠。同时，盐皮质激素替代可减少糖皮质激素的使用剂量，进而减少糖皮质激素所致的不良反应的发生。

2.1.3人工辅助生殖技术 对于充分降低孕酮和雄激素水平治疗后仍不能排卵或配偶精子质量差的21-OHD女性患者，辅助生殖技术[13]可发挥重要作用。辅助生殖面临的主要挑战是控制不佳的雄激素导致的无排卵以及卵泡期高孕酮血症。Casteràs等[35]报道了5例失盐型21-OHD女性患者，其中4例经枸橼酸氯米芬胶囊刺激后自然受孕，1例经促性腺激素治疗后自然受孕。Lo等[38]报告了1例35岁失盐型21-OHD女性患者经过体外受精-胚胎移植后实现成功妊娠。因此，对于激素治疗难以实现生育的患者，可考虑选择人工辅助生殖技术。但体外受精和胚胎移植过程中的孕酮变化易被生育治疗掩盖[39]，故孕期适当的糖皮质激素对抑制高孕酮血症依旧重要。

2.1.4外生殖器手术 阴蒂、阴唇成形术、阴道成形术旨在去除多余的勃起组织，保护性敏感的阴蒂腺，并重塑正常的阴道口，以充分发挥外生殖器的功能[22]。上述手术相关并发症包括尿失禁、阴蒂疼痛、性交疼痛、排尿不畅、阴道狭窄等，可导致性交频率降低，进而影响生育。

2.1.5新型药物治疗 近来有较多新型药物可用于21-OHD治疗，如细胞色素17-羟化酶抑制剂和ACTH释放因子1型受体拮抗剂，为治疗21-OHD提供了新的方向。细胞色素17-羟化酶抑制剂——醋酸阿比特龙可控制经典型21-OHD患者产生过多的雄激素，而不必使用超生理剂量的氢化可的松，一项针对6例经典型21-OHD女性患者的研究发现，醋酸阿比特龙(100 mg/d)可显著、持续、长期降低血清和尿中雄激素及代谢产物的水平，而不会引起高血压、低钾血症或低肾素水平[40]。Turcu等[41]对8例口服ACTH释放因子1型受体拮抗剂NBI-77860的经典型21-OHD女性患者进行研究，结果显示，6例睡前服用单剂量NBI-77860患者的ACTH和17-羟孕酮水平降低。

2.221-OHD男性患者的治疗 对性腺功能减退以及原因不明精液异常男性患者行17-羟孕酮测定可帮助诊断21-OHD，并可进一步通过超声或磁共振成像诊断TART。Collet和Pralong[42]报告了1例失盐型21-OHD患者，超声显示双侧睾丸多发TART，精液分析显示无精子症，予地塞米松(每次0.5 mg，每日2次)和氟氢化可的松(每次0.05 mg，每日2次)治疗13个月后影像学显示TART消失，但后续未再次进行精液分析，在患者激素治疗12个月后，其配偶生产一健康足月男婴。可见，激素替代治疗可有效恢复正常的精子发生。

3 21-OHD女性患者在围妊娠期的治疗调整

3.1妊娠期激素调整

3.1.1糖皮质激素 氢化可的松或泼尼松可被胎盘的11β-羟类固醇脱氢酶降解，用于妊娠期治疗，而地塞米松不能被灭活，可直接通过胎盘，故不推荐在妊娠期使用。在21-OHD女性患者妊娠期间，需关注糖皮质激素治疗过度和不足的问题。①治疗不足：疲劳、恶心和呕吐等不适在孕期十分常见，可与肾上腺功能不全症状重叠，故应积极评估21-OHD女性患者妊娠期间的肾上腺功能不全体征，如直立性低血压。一般来说，氢化可的松或泼尼松的孕前替代剂量在大部分妊娠初期和中期保持不变。虽然皮质醇结合球蛋白水平在妊娠期增加，但妊娠初期不需要增加糖皮质激素的替代剂量，可考虑在妊娠晚期增加20%～40%的氢化可的松剂量，在分娩时可给予应激剂量的糖皮质激素。②治疗过度：氢化可的松过度治疗会导致液体潴留、体重过度增加和高血压。③监测指标：孕期主要监测雄烯二酮和17-羟孕酮[43]，或监测唾液或尿液中的类固醇激素及其代谢物，以协助调整药物用量。需要注意妊娠期间相关激素水平可发生明显改变，故不适用通常情况下的激素参考值。有研究采用串联质谱法检测正常妊娠期间孕妇的激素变化发现，妊娠第12周雄烯二酮水平增加高达80%，且妊娠后期仍保持以上较高水平；在妊娠晚期，睾酮水平低于60 pg/ml[44]。目前尚缺乏妊娠期间监测21-OHD变化的最佳证据，可定期随访，并将孕期雄烯二酮和睾酮水平保持在特定参考值范围内。

3.1.2盐皮质激素 孕酮具有竞争性拮抗盐皮质激素受体的作用，且孕酮水平在整个妊娠过程中不断升高，妊娠晚期孕酮水平约是妊娠早期的4倍[45]。氢化可的松具有盐皮质激素效应，约40 mg氢化可的松相当于0.1 mg氟氢可的松的理盐能力，故妊娠后期增加氢化可的松使用剂量可满足孕期对盐皮质激素的额外需求，或可在监测血压、血钾和血钠水平的前提下，适当给予患者氟氢可的松治疗[46]。妊娠期间血浆肾素水平明显升高，故肾素不能作为一种监测21-OHD患者妊娠期间激素水平的可靠指标[47]。

3.2分娩时激素的调整 分娩时需要对糖皮质激素剂量进行调整，按照应激情况下的剂量给药。Stjernholm等[48]的研究显示，经阴道分娩21-OHD患者的血清皮质醇水平高于剖宫产患者。在具体治疗方案方面，有研究建议在分娩开始时口服50 mg氢化可的松，每6小时重复1次，并在患者入院后24 h内静脉注射200 mg氢化可的松；如果顺利分娩，建议在分娩后第1天将氢化可的松剂量减少到100 mg/d，分4次(30、30、20、20 mg)给药；在分娩后第2天，可将氢化可的松减少到50 mg/d，分3次(20、20、10 mg)给药，随后数日逐渐将剂量进一步减少到35 mg/d[14]。建议21-OHD产妇在妊娠期和分娩后及时到内分泌科门诊就诊，以进行个体化治疗，并进行临床评估和调整激素剂量[49]。

3.3分娩方式 21-OHD女性患者的分娩方式以剖宫产更常见，尤其是曾行生殖器重建手术者，但亦有阴道分娩的报道。在持续的糖皮质激素替代治疗下，妊娠过程通常比较顺利。在后代结局方面，Hagenfeldt等[50]对14例21-OHD女性患者进行随访，1例单纯男性化型21-OHD女性患者所育一子在4岁时被诊断为21-OHD，经后续治疗后发育良好，而其他子代均正常生长，且智力发展和学校表现均正常。但21-OHD患者所育胎儿发生小于胎龄儿的概率有所增加，Krone等[51]的研究显示，在18例21-OHD女性患者(1例失盐型21-OHD、12例单纯男性化型21-OHD、5例非经典型21-OHD)所育31位子女(18位女性、13位男性)中，29位足月出生，16位通过剖宫产分娩，5位是小于胎龄儿。在喂养方式方面，母乳中的氢化可的松和泼尼松含量极低，故可鼓励接受激素替代治疗产妇进行母乳喂养。

4 小 结

21-OHD是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，患者常表现为外生殖器畸形、高雄激素血症、高孕酮血症、多囊卵巢综合征、代谢综合征等，并可进一步导致不孕不育。目前，外生殖器再造手术、个体化激素治疗、性心理评估和辅助生殖技术可显著提高21-OHD患者的生育能力，并进一步改善妊娠结局。目前我国缺乏对21-OHD患者生育能力的长期随访和大规模研究，未来通过进一步研究以及监测妊娠期间21-OHD患者的激素变化，有助于综合评估21-OHD患者生育能力，改善治疗效果。