HLA基因与过敏性紫癜及其肾脏损害遗传易感性的研究进展

贺少军，陶仲宾，凌继祖，李宇宁

(1.兰州大学第一临床医学院，兰州 730030； 2.兰州大学第一医院儿科，兰州 730030)

过敏性紫癜(Henoch-Schönlein purpura，HSP)是儿童时期常见的小血管炎。其特征是以IgA为主的免疫复合物沉积在皮肤、关节、胃肠道等部位导致的多系统损害。而免疫复合物在肾脏累积引起的紫癜性肾炎则是影响该病预后的最重要因素。迄今为止，HSP的病因、发病机制尚未完全阐明[1]。随着基因组学的发展，越来越多的学者将目光转移到从基因水平认识HSP的发病机制。研究表明，遗传因素是HSP发病的主要因素之一，常见基因包括人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)基因、血管紧张素基因、血管紧张素转换酶基因、血管内皮生长因子基因、白细胞介素基因、P-选择素基因等，它们均与HSP的遗传易感性相关[2]。HLA基因是人类基因组中最复杂、最具多态性的遗传体系，在保护自身、识别、处理外来生物和抗原，并排除受损、死亡或感染的细胞和组织中发挥重要作用[3]。有研究表明，HLA与HSP的发生具有相关性[2]。且HLA某些位点的基因表达与HSP的发展及肾脏损害程度呈正相关[4]。现就HLA基因与HSP及其肾脏损害遗传方面的研究进行综述，以期从基因层面认识其发病机制，为HSP及肾脏损害高危人群的识别及预后评估提供帮助。

1 HLA基因的结构和功能

HLA是人类主要组织相容性复合体，是人类基因组中研究最广泛的区域之一，同时也是迄今为止最复杂、最具多态性的遗传体系[5]。HLA编码的基因定位于第6号染色体短臂6p21.31区，长约3 600 kb。HLA基因主要分为3类：Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类基因。HLA-Ⅰ类基因靠近染色体顶端，由与β2微球蛋白非共价结合的重链组成，可分为经典基团和非经典基团。其中，经典基团包括HLA-A、HLA-B、HLA-C，非经典基团包括HLA-E、HLA-F、HLA-G等，而非经典基团可能显示出有限的组织分布和特殊的功能。HLA-Ⅱ类基因靠近染色体的着丝点，是异二聚体，由α和β链组成。它的发现始于对两个个体的细胞混合时，白细胞会出现分裂，这种反应被称为混合淋巴细胞培养[6]，并定义了HLA-D。HLA-D又分为 HLA-DR、HLA-DQ及HLA-DP等亚区，还有DMA、DMB、LMP2、LMP7、TAP1以及TAP2等基因位点。HLA-Ⅲ类基因位于Ⅱ类基因与Ⅰ类基因之间[7-8]，主要是与补体有关的一些基因以及肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、热激蛋白基因。

HLA基因的主要功能是保护自身和机体免受有害的感染，识别和处理外来生物和抗原，并排除受损、死亡或感染的细胞和组织。HLA-Ⅰ类基因抗原广泛分布于全身有核细胞表面，它的效应功能是参与呈递外来抗原给CD8+T细胞和约束特异性细胞毒性T淋巴细胞。HLA-Ⅱ类基因抗原主要分布在B细胞、抗原呈递细胞和激活的T细胞表面，它的主要功能是将外来抗原呈递给CD4+T细胞以及对辅助性T细胞的识别功能进行约束[9-11]。HLA-Ⅲ类基因(补体相关的基因、TNF、热激蛋白等)参与炎症反应过程，同时在免疫和适应性方面发挥重要作用。HLA基因分型除了在器官移植中决定供体-受体免疫相容性方面的重要作用外，还在细胞内和细胞外肽的抗原呈递以及先天性和适应性免疫应答的调节中起着关键作用。同时也作为某些自身免疫性疾病的常规诊断工作的一部分。HLA具有高度多态性，正是因为其高水平的多态性和突变增加了自身免疫性疾病和其他遗传性疾病的发生风险。研究表明，HLA介导许多免疫性疾病，如脊椎关节炎、乳糜泻、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和1型糖尿病等[12-13]。

2 HLA基因与HSP的关系

2.1经典HLA-Ⅰ类基因 HLA-Ⅰ类基因的主要功能是参与呈递外来抗原及约束特异性细胞。与HSP相关的研究主要集中于HLA-A、HLA-B。一项关于HSP易感性的研究发现，与对照者相比，HSP患儿HLA-A2、HLA-A11、HLA-B35出现的频率较高，HLA-A1、HLA-B49、HLA-B50出现的频率较低，提示HLA-A2、HLA-A11、HLA-B35可能增加HSP的发生风险，而HLA-A1、HLA-B49、HLA-B50可能降低HSP的发生风险[14]。随后，Ren等[15]通过病例对照研究分析了内蒙古地区汉族和蒙古族HSP儿童HLA-A和HLA-B基因多态性，发现HLA-A*11(*1101)和HLA-B*15(*1501)与蒙古族儿童HSP的易感性相关，HLA-A*26(*2601)、HLA-B*35(*3503)、HLA-B*52与汉族儿童HSP的易感性相关，而HLA-B*07和HLA-B*40可能是蒙古族儿童的保护基因。崔瑞琴和闫亚飞[16]的研究得出一致结论。一项研究发现，HLA-B*41：02与HSP的遗传易感性相关[17]。上述研究结果表明，无论是基于民族还是地区的研究均证明了HLA-Ⅰ类基因与HSP的遗传易感性相关。但结果不尽相同，究其原因可能由于不同种族、地区基因水平存在差异。此外，Ren等[15]也对内蒙古地区蒙古族和汉族儿童HLA-A和HLA-B基因分布进行了分析，发现两者在基因分布水平方面存在差异；同时在临床表现上，汉族儿童胃肠道出血、血管神经性水肿及3个脏器损伤的发生率高于蒙古族儿童。可能正是基因水平存在差异导致这两个种族临床表现不同。综合各项研究结果，HSP主要的易感基因集中在HLA-A11与HLA-B35。

2.2经典HLA-Ⅱ类基因 HLA-Ⅱ类基因可识别外源性抗原、参与抗原呈递、限制辅助性T细胞的识别而发挥作用。对于HLA-Ⅱ类基因的研究，多集中于HLA-DRB、HLA-DQB、HLA-DQA。Amoroso等[18]在对152例HSP患者进行HLA-DRB、HLA-DQB、HLA-DQA的多态性分析中，发现了HLA-DRB1*07在HSP患者中的出现频率降低，而HLA-DRB1*01和HLA-DRB1*11在HSP患者中的出现频率升高。Rashidi等[19]对伊朗HSP患者的研究发现了同样的易感基因。López-Mejías等[20]对342例HSP患者进行了HLA-DRB1基因分型检测，证实了HSP与HLA-DRB1*01的易感性，其中主要由于HLA-DRB1*0103的频率增加。这项样本量较大的研究，更加证实了HLA基因对HSP的遗传易感相关性。He等[21]对3篇已发表的HLA-DRB1与HSP相关性研究的原始数据进行分析发现，HLA-DRB1*01和HLA-DRB1*11增加了HSP的发生风险，HLA-DRB1*07对HSP具有保护作用。同时，伴有关节受累的患者HLA-DRB1*11频率显著升高，HLA-DRB1*14频率显著降低，而HLA-DRB1*13在有蛋白尿的肾脏损害患者中频率升高。在这项综合数据分析中，结合临床表现对相关基因频率进行分析，能为HSP的发病机制及病情严重程度的预测提供帮助。在经典的HLA-Ⅱ类基因中，涉及HLA-DRB基因的研究较多，且有较大样本量的病例研究结果。其中HLA-DRB1*01和HLA-DRB1*11是HSP的主要易感基因。

此外，还有文献报道了关于HLA-Ⅱ类其他基因在疾病发生过程中的潜在作用。如任少敏等[22]报道了HLA-DQA1*0301基因在HSP患者中出现频率增高，而HLA-DQA1*0302基因可能是其保护基因。Amoroso等[18]和Koskela等[23]的研究均表明，HLA-DQB1*0501、HLA-DQA1*0101增加了HSP的易感性。关于HLA-Ⅱ类其他基因在疾病的潜在保护作用，Amoroso等[18]认为，HLA-DQB1*02基因和HLA-DQA1*02基因具有保护作用。目前，关于HLA-DQB、HLA-DQA的研究较少，尚需进一步的相关病例研究。

2.3经典HLA-Ⅲ类基因 除了Ⅰ类和Ⅱ类基因，HLA区域还包括Ⅲ类基因。该区域的编码基因包括补体成分、细胞因子和参加免疫应答的分子，如补体4(complement 4，C4)、TNF-α、热激蛋白70等。补体系统由一个严密调控的蛋白质网络组成，补体系统的蛋白质不仅可在血浆中出现，也可以非活性前体的形式存在于体内细胞表面，当被外来抗原激活后发挥调理作用并溶解外来抗原。补体系统在先天性和适应性免疫反应中均起着关键作用[24-25]。C4缺乏是HSP的危险因素[26]。Stefansson Thors等[27]发现，HSP组患者C4等位基因缺失的比例明显高于对照组，且在HSP组的C4等位基因缺失中主要为C4B*Q0等位基因频率增加。而在汉族患者相关研究中，C4AQ0可能是HSP患者的易感基因[28]。目前，对于C4等位基因的缺失研究较少，该基因缺失在HSP疾病发展过程中的作用也尚待进一步研究。

TNF-α是在细胞的病理生理过程中发挥重要作用的多功能性多肽细胞因子，不仅参与细胞增殖、分化、侵袭、迁移、凋亡，还参与机体免疫应答及炎症反应等[29]。在HSP中，研究较多的是TNF-α基因-308位点，这个基因位点与自身免疫性疾病、慢性代谢性疾病的发生发展及预后密切相关[30]。Ding等[31]认为，TNF-α(-308G/A)基因的多态性与HSP患儿相关，TNF-α的A/A可能是HSP的遗传易感因素。与Wang等[32]的研究结果一致。

热激蛋白70家族是最大、最保守的热激蛋白家族，参与细胞正常生长、发育、分化过程，同时在炎症、免疫、反应代谢中发挥重要作用。热激蛋白可通过与Toll受体结合激活抗原呈递细胞，诱导免疫调节系统，从而参与自身免疫性疾病的发病过程[29,33]。此前热激蛋白70的多态性已被报道与自身免疫性疾病有关。热激蛋白70多态性的研究主要集中于热激蛋白70-2(+1267A/G)。而目前热激蛋白70对HSP发病机制的意义尚不明确。Ding等[31]研究发现，热激蛋白70-2 (+1267A/G)的基因多态性与儿童HSP相关，热激蛋白70-2的G/G可能是HSP的遗传易感性因素。目前对于HLA-Ⅲ类基因的研究较少，HLA-Ⅲ类基因大多参与炎症反应过程，其在HSP发生发展过程中的作用需要更进一步的研究。

3 HLA基因与HSP肾脏损害遗传易感性的关系

HSP可致多系统损害，尤其发生肾脏损害时往往预后不良。有1%～17%的HSP患者后期可发展为肾衰竭或终末期肾病[34]。

近年来，HLA与肾脏疾病领域遗传关联的报道增多。HLA在肾脏疾病中发挥重要作用，其可能的机制是不同的自身免疫性肾病中的自身多肽与特异性HLA分子之间的相互作用。HLA在肾脏疾病中的作用甚至超越了HLA在移植受者异体反应中的作用[35]。在HLA与肾脏功能方面，一项关于英国少数民族人群的研究表明，HLA基因的9个基因与肾小球滤过率相关[36]。其中，HLA-B*53：01、HLA-C*04：01、HLA-DPA1* 02：01、HLA-DPA1*02：02、HLA-DRB1*03：01、HLA-DQB1*02：01与肾功能下降有关，HLA-DRB1*03：01、HLA-DPA1*01：03、HLA-DRB1*04:01与肾功能增强有关。即使在广泛健康的人群中，HLA等位基因也可能对肾功能有影响。Pan等[37]对499例终末期肾病患者进行了HLA基因易感性的分析，在经典的HLA-Ⅰ类基因中，HLA-A*11：01、HLA-A*31：01、HLA-B*15：01和HLA-B*55：02为易感等位基因，未发现保护等位基因。在HLA-Ⅱ类基因中，HLA-DRB1*04：05、HLA-DRB1*11：01、HLA-DQB1*03：01、HLA-DQB1*03：02和HLA-DQB1*04：01为易感等位基因，HLA-DRB1*15：01、HLA-DQB1*06：02和HLA-DQB1*06：09为保护等位基因。到目前为止，对于HLA与肾脏疾病关系的研究结果并不一致，这可能与人口分层、连锁不平衡的模式不同(导致不同种族之间的基因组合不同)和环境影响有关。Noureen等[38]对不同种族中HLA与肾脏疾病的相关研究成果进行了广泛分析，发现某些HLA等位基因(如HLA-A*11、HLA-DRB1*11和HLA-DRB1*4)与终末期肾病显著相关。HLA基因与肾脏疾病相关，同时与HSP发生相关，且两者在易感基因与保护基因中有部分基因重叠。这部分基因是否更易导致HSP肾脏损害，需要更多研究去探索。

既往研究中，针对HSP肾脏损害的遗传易感性方面，HLA-Ⅰ类基因研究较多的为HLA-B35。Nyulassy等[39]对29例HSP肾脏损害患者与314名健康对照者的HLA抗原频率进行了比较，结果显示，HLA-B35阳性患者8例，对照组阳性者29例，提示HLA-B35阳性与HSP肾脏损害相关。梁效功和杜继宇[40]对84例HSP患者进行HLA-B35基因检测，并随访1年以了解HSP患者肾脏损害的累及发生率。结果表明，HLA-B35阳性组HSP患者肾脏损害累及率高于HLA-B35阴性组。在经典的HLA-Ⅱ类基因中，He等[21]分析发现，HLA-DRB1*13的基因频率在HSP肾脏损害的患者中升高，推测是相关的遗传易感基因。在经典的HLA-Ⅲ类基因中，McLean等[41]报道了IgA肾病和HSP肾炎患者纯合子C4B零等位基因频率增加。Jin等[42]发现，C4缺失是HSP肾脏损害的危险因素，缺失的基因可能是C4A或C4B。王建军等[32]研究认为，TNF-α基因-308G/A基因多态性与HSP儿童肾脏损害的发生有关。上述研究表明，HLA基因与HSP肾脏损害有相关的易感基因及保护基因。但针对HSP肾损害的相关研究过少。HLA基因在HSP肾脏损害方面的遗传易感性及具体机制，尚需进一步研究。

4 小 结

HLA基因与HSP及其肾脏损害的遗传易感性具有相关性。但对于HLA基因在HSP中发挥作用的具体位点及区域尚未明确，同时HSP肾脏损害的遗传易感性及其具体机制仍需要进一步的探索。此外，目前的相关研究样本量相对不足，研究结果难免存在一定程度偏倚。在今后的研究中，可以通过多单位、多中心合作的前瞻性研究，进一步验证HLA基因与HSP及其肾脏损害遗传易感性之间的关系，以期为进一步识别HSP及其肾脏损害风险增加相关的遗传多态性，为明确HSP发病机制和预测高危个体提供重要信息。