三阴性乳腺癌的超声诊断进展

杜宏洋 张艳

乳腺癌号称“粉红杀手”,是女性最好发的恶性肿瘤,2020 年更是首次超过肺癌成为世界范围内最常见的癌症［1］。中国女性乳腺癌发病率约59/10 万,呈逐年上升趋势,其中三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)在所有乳腺癌中占比为15%～20%［2］。TNBC 是一种预后不良、死亡率高的侵袭性组织学亚型乳腺癌,其雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)和人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)表达均为阴性,最常见的病理类型是浸润性导管癌。由于缺乏治疗靶点,TNBC 对内分泌治疗和靶向治疗均不敏感,且具有高度异质性,容易早期出现复发转移,死亡率高,总体预后较其他类型乳腺癌差［3］,因此对TNBC 的早发现、早诊断、早治疗已成为近年来临床关注和研究的热点。影像学检查在TNBC 治疗全过程中发挥着不可替代的作用,目前常用的方法包括超声、X 线(钼靶)和磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)。超声形态规整、钼靶边界清晰、动态增强MRI不均匀强化是诊断TNBC 的独立影响因素,其中动态增强MRI 对于鉴别TNBC 的诊断效能最高,而超声形态规整,其诊断TNBC 的特异度(86.4%)和准确率(83.9%)均高于钼靶边界清晰(78.5%、79.2%)［4］。然而在实际应用中,MRI 检查耗时长、费用高,难以进行高效、普及性检查,钼靶检查具有一定辐射,不适用于哺乳、孕龄期女性,因此灵活方便、安全经济的超声仍是临床上乳腺癌(包括TNBC)最常用的检查方法,并且还能对TNBC 新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NAC)的效果进行评估。本文就各种超声技术在TNBC诊断中的研究进展作一综述。

1 常规二维超声对TNBC 的诊断

1.1 大小 相关研究表明,TNBC 肿块体积通常比其他类型乳腺癌大。Koh 等［5］研究显示,TNBC 肿块直径＞10 mm 的比例(58.3%)高于Luminal 型(37.7%)及HER-2 型(57.1%),且TNBC 更常出现在肿块直径＞10 mm 的乳腺癌中。通过超声随访评估不同乳腺癌亚型肿块体积的倍增时间,发现TNBC 用时(124 d)明显短于非TNBC(185 d),差异有统计学意义(P=0.027＜0.05)［6］,提示TNBC 肿块体积较大可能与其增殖速度快有关［7］,是恶性程度较高的体现。

1.2 形态与边缘 TNBC 与其他类型乳腺癌不同,其形态和边缘在二维超声中常常类似于良性肿块的特征［8］。毛刺征是大多数乳腺癌的重要征象,但TNBC边界清晰(76.9%)、毛刺征少见,且形态更加规则［9］。Wu 等［10］应用超声机器学习的方法对140 例乳腺肿块图像进行定量分析,有效克服了人眼观察的主观性,结果也显示TNBC 的圆形度(C)和边缘清晰度(MS)均高于非TNBC,可能与TNBC 生长速度快、体积迅速倍增造成推挤性浸润有关［11］。同时TNBC 边缘表现更为多样,其中微分叶状比非TNBC 更多见［12］,因此临床上对于形态规则、边缘清晰或表现为微分叶的乳腺肿块应考虑到TNBC 的可能,避免漏诊或误诊为良性肿瘤,后文提到的超声弹性成像(ultrasonic elastography,UE)为此提供了鉴别方法。

1.3 内部回声与后方回声 TNBC 的内部回声特征与典型乳腺癌相似,大多表现为低回声,这与乳腺癌肿块易出现变性、坏死有关［7］。与之相比,TNBC 的后方回声特征更具鉴别价值。后方回声增强在超声图像上通常代表囊肿等良性病变,但TNBC 肿块后方回声增强较非TNBC 更常见［13］,这一现象可以用TNBC 典型的生长模式解释,即肿块内部组织坏死、液化减少了超声波的衰减,使肿块后方出现高回声区域［14］。因此有观点［9］认为,乳腺肿块后方回声增强即高度提示TNBC。

1.4 钙化 一般乳腺癌肿块中常见直径0.2～0.5 mm的微钙化,多为肿瘤组织缺血坏死后磷酸钙盐沉积所致,在高频超声中表现为低回声肿块中簇状分布的点状强回声,但这一征象在TNBC 中却不明显。Du 等［14］研究发现,TNBC 组肿块内部出现微钙化的比例为35.6%,明显低于非TNBC 组的69.0%,差异具有统计学意义(P＜0.05),并认为这与TNBC 较少停留在癌前病变或导管原位癌阶段有关。微钙化的发生也可能受HER-2阳性表达的影响,因为HER-2表达水平越高时,TNBC 中越容易出现微钙化［8］。利用钼靶探讨TNBC与钙化的关系,一定程度上弥补了超声对微小钙化不够敏感的局限性,结果也显示TNBC 肿块中较少伴有微钙化［15］,这为TNBC 与良性肿瘤的鉴别增加了难度。

1.5 腋窝淋巴结转移 腋窝淋巴结是乳腺癌淋巴转移最常见的部位,但关于TNBC 患者腋窝淋巴结的转移情况目前尚未达成一致意见。Dent 等［16］学者研究发现TNBC 组腋窝淋巴结转移率高于非TNBC 组,差异具有统计学意义(P=0.02＜0.05),这可能与TNBC 癌组织分化差、侵袭性强有关。然而,Li 等［13］学者则发现非TNBC 组腋窝淋巴结转移率较高,与TNBC 组比较,差异具有统计学意义(P＜0.05)。有学者［17］为这种观点提供了依据,指出TNBC 更倾向于血运转移,因此转移到淋巴结或骨骼的几率低于非TNBC。临床上对于仅凭超声难以判断的腋窝淋巴结,可根据超声引导的组织穿刺活检这一“金标准”判断其转移情况。

2 彩色多普勒超声对TNBC 的诊断

彩色多普勒血流成像(color Doppler flow imaging,CDFI)利用伪彩色编码技术显示血流影像,从而反映肿块内部的血供情况,为乳腺癌的诊断提供参考。部分学者认为CDFI 可以用来鉴别TNBC,但彼此观点却存在差异。Li 等［18］认为TNBC 肿块多表现为富血供,这可能与血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表达较高促进微血管大量生成有关［19］；而Wu 等［10］则认为TNBC 由于缺乏HER-2 的表达,导致肿块内血管缺乏。Alder 血流分级是目前半定量判断血管丰富程度的方法,通过CDFI 研究75 例TNBC患者和135 例非TNBC 患者,显示两组大部分肿瘤血流均为Alder 2～3 级,即中等或丰富血流,差异无统计学意义(P=0.199＞0.05),两组间的血流阻力指数(RI)比较差异无统计学意义(P=0.803＞0.05),符合恶性肿瘤血供丰富的普遍特征［11］,提示无法用RI 鉴别TNBC 与非TNBC。因此多数学者认为CDFI 的血流信号在诊断TNBC 中的应用价值较低［8,20］。

3 超声弹性成像对TNBC 的诊断

超声弹性成像可以定量估计组织弹性模量分布并将之转化为可视声像图,常用的超声弹性成像技术有应变弹性成像(strain elastography,SE)和剪切波弹性成像(shearwave elastography,SWE),分别通过组织施加压力后的形变程度和剪切波在组织中的传播速度来反映组织的硬度信息。如前所述,TNBC 在二维超声中常常具有近似良性肿块的特征,但在超声弹性成像中却与其他类型乳腺癌相似,表现为恶性肿瘤所具有的硬度较大的特点。Kojima 等［21］对40 例TNBC 肿块进行SE 检查,其中87.5%的肿块评分为4～5 分,说明TNBC 肿块较硬,与评分较低的良性肿块明显不同。Wang 等［11］通过SE 得出TNBC 与非TNBC 弹性评分为4～5 分者分别为52%和61.5%,比较差异无统计学意义(P=0.343＞0.05),两组间的硬度比较差异无统计学意义(P=0.400＞0.05),表明SE 可以较好地鉴别与良性肿块相似的TNBC,但却无法鉴别TNBC 与非TNBC。SWE 是一种定量技术,可以避免施加外力变化及医师读图主观性的影响。通过对42 例TNBC 肿块和78 例非TNBC 肿块的SWE 检查,发现TNBC 组的杨氏模量值Emean、Emax、Eratio 均显著低于非TNBC 组,差异具有统计学意义(P＜0.05)［12］,说明TNBC 肿块的硬度低于非TNBC 肿块,SWE 可以对两者加以区分。此外,SWE 还能用来预测TNBC 淋巴结转移的可能性,具有较高剪切波传播速度(shear wave velocity,SWV)和较高声触诊组织成像(virtual touch tissue imaging,VTI)评分的TNBC 更常发生淋巴结转移,是预后不良的提示［22］。因此,超声弹性成像尤其是SWE 可以从硬度方面为鉴别TNBC 提供重要依据,但需要注意的是,美国放射学会(ACR)推出的BI-RADS 指南强调超声中形态、边缘及回声的判断价值远大于硬度,因此在诊断TNBC 时,弹性评估结论不应凌驾于形态学特征之上。

4 超声造影(contrast-enhanced ultrasound,CEUS)对TNBC 的诊断

CEUS 是一种新型纯血池显像技术,通过静脉注入含微气泡的CEUS 剂使肿瘤显影增强,并能反映其中新生微血管的分布及灌注情况,实现从形态诊断到功能诊断的飞跃。CEUS 目前广泛应用于肝脏、心脏、肾脏等疾病中,但针对TNBC 诊断与鉴别诊断的报道较少。陈霞等［23］选取行CEUS 检查的98 例TNBC 患者和103 例其他分子分型乳腺癌患者,显示TNBC 以肿块高增强、增强后结节范围扩大不明显、造影剂分布不均匀、有充盈缺损为显著特征,认为分别与癌灶血供丰富、内含结缔和纤维组织多、微血管密度高、局部缺血坏死有关。肿瘤高增强、增强后结节范围扩大不明显凸显了TNBC 的高度恶性［24］,造影剂分布不均匀、有充盈缺损在某种程度上提示乳腺癌的发生和转移［25］,而造影清晰边界对于诊断TNBC 的灵敏度、特异性和准确率分别达到90.5%、80.0%和91.9%［26］。TNBC 与非TNBC 在造影增强速度、曲线下面积(AUC)、达峰时间(TTP)和峰值强度(PI)上也有显著差异,增强模式和灌注参数可能是乳腺癌不同亚型的重要预测特征［27］。此外,近年来逐渐兴起的超声分子成像(ultrasound molecular imaging,USMI)技术以CEUS 剂为载体构建分子探针,既能在无创条件下对病变进行病理诊断,又能主动将药物输送到靶区,从而实现诊疗一体化,并已经在TNBC 领域有所应用［28］。

5 超声对TNBC 新辅助化疗效果的评估

TNBC 因ER、PR、HER-2 表达均为阴性而缺乏有效的内分泌治疗和靶向治疗,仅对化疗敏感度较高。新辅助化疗是对局部晚期乳腺癌患者术前进行的全身性辅助化疗,目的在于减小肿瘤体积以实现手术切除、遏制微转移灶以提高远期疗效、探知药物敏感性以指导后续治疗,目前已成为TNBC 综合治疗的重要内容。新辅助化疗后部分患者手术病理切片中无肿瘤病灶残留或仅有原位癌残留,即达到病理完全缓解(pathologic complete response,pCR)状态,是预后较好的提示。二维超声中肿块的厚度(D)、宽度(W)及感兴趣区(region of interest,ROI)回声对预测TNBC 的pCR 有价值,相比之下,这些指标不能有效预测HER-2 型乳腺癌的pCR［29］。CEUS 也是评估TNBC 患者对新辅助化疗反应的潜在工具,一项研究［30］显示CEUS 预测pCR 的敏感性、特异性和准确性分别为95.7%、77.5%和84.1%,其中敏感性显著高于MRI,特异性和准确性明显高于正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(PET/CT)。CEUS 中的直径、峰值强度(IMAX)、TTP 等参数与疗效显著相关,其与分子亚型的组合相较常规超声而言表现出更加良好的预测性能［31］。因此临床上应重视二维超声和CEUS 等超声手段在新辅助化疗过程中的应用,以便辅助制定TNBC 化疗方案。

6 小结

综上所述,素有“最毒”乳腺癌之称的TNBC 在二维超声上表现出许多不同于其他类型乳腺癌的特征,如TNBC 肿块体积较大、形态呈规则的圆形或椭圆形、边缘光整清晰、后方回声增强、较少伴有微钙化,许多特征甚至与良性病变相似,容易造成漏诊或误诊。而TNBC 腋窝淋巴结转移情况、CDFI 上的血流信号情况目前尚存在争议,需要扩大样本量进一步研究。超声作为一种灵活方便、安全经济的影像学检查手段,在TNBC 的早发现、早诊断、早治疗中有独特用武之地,有助于改善患者预后。近年来,随着超声新技术的不断发展和成像模式的多样化,SWE 和CEUS 在TNBC的诊疗中崭露头角,并具有更为广阔的应用前景,相信伴随免疫病理、影像组学、人工智能等多学科的协同发展,超声对于TNBC 的评估将更加可靠便捷。