肠易激综合征的研究进展

张文文 齐峰

肠易激综合征（IBS）是一种常见的功能性胃肠病，具有腹痛及排便习惯紊乱等特点。排便习惯紊乱是其典型表现[1]。IBS分为4型，分别是腹泻型（IBS-D）、便秘型（IBS-C）、混合型（IBS-M）和未分型（IBS-U）[2]。一项涉及26个国家、网络调查54 127例成年人的关于功能性胃肠病发病率的研究表明，IBS的总体发病率是4.1%，我国的IBS发病率为2.3%[3]。IBS不仅影响患者的生活质量，还给社会带来沉重的负担。美国的一项关于功能性胃肠病的流行病学调查显示：平均每年有约400万人因功能性胃肠病相关慢性症状就诊，其中因IBS或慢性腹痛就诊者占多数[4]。

1 病因及发病机制

目前IBS的病因、发病机制尚不明确。在过去的10多年中，一些新的可能致病因素被发现。传统的病原学概念关注肠道运动异常、内脏感觉异常、脑-肠相互作用及心理压力等因素，现在认为肠道免疫系统的激活、肠道渗透性的改变及肠道微生物菌群的改变也可能是导致IBS的重要因素[5]。

有研究表明部分IBS患者，尤其是感染后IBS（PI-IBS）患者有较高的粪便蛋白水解活性、更严重的症状、肠道屏障功能受损和肠道菌群多样性的下降[6]。也有研究通过大鼠实验提出结肠肥大细胞前列腺素E2（PGE2）的异常生成可能诱导IBS-D患者的内脏高敏感性[7]。该研究发现IBS-D患者的结肠黏膜上清液（结肠镜下于降结肠段取活检制成）中PGE2、组胺及类胰蛋白酶含量较健康者显著增加，结合大鼠实验提出如下假设：这些前炎症介质及肥大细胞产生的组胺及类胰蛋白酶能上调肠黏膜肥大细胞环氧化酶-2（COX-2）基因的表达，导致PGE2产生和释放增加，进而激活黏膜下感觉神经纤维的EP2受体，将伤害性信号传递给脊髓，进而导致内脏高敏感性。

然而关于IBS患者肠道微生物菌群是否有特征性改变，不同的研究有不同的结论。Hugerth等[8]的一项针对瑞典人群的研究表明：与健康对照组相比，IBS患者组肠道微生物在多样性和丰富度方面并无显著差异；而自测健康水平低者和体重指数高者肠道微生物丰富度降低。Jeffery等[9]的研究表明：尽管IBS具有异质性，与对照组相比，IBS患者的粪便、尿液代谢物及粪便微生物有显著差异；粪便代谢物分析可以区分IBS患者是否具有胆汁酸吸收障碍。

2 IBS诊断

由于缺乏可靠的客观评价指标，诊断肠易激综合征具有挑战性。自1978年Manning标准的提出，至2016年提出的罗马Ⅳ标准，诊断标准的改进旨在帮助从业人员更好地做出诊断[10]。

罗马Ⅳ诊断标准。诊断前症状至少出现6个月，近3个月满足以下标准：反复发作的腹痛，近3个月内平均发作至少1 d/周，合并以下两条或多条，（1）腹痛和排便有关；（2）发作时伴有排便频率改变；（3）发作时伴有大便性状改变[1]。有研究表明：罗马Ⅳ标准对于诊断IBS，其敏感度为62.7%，特异度为94.5%[11]。

目前为止，并未发现IBS患者具有特征性生物学标志物。研究表明：与健康对照组相比，IBS患者血清zonulin浓度并无显著差异[12]。关于IBS患者肠道菌群的改变，不同的研究有不同的结果[8-9]。因此，肠道菌群检测是否有助于IBS的诊断，其能否为IBS的诊断提供客观证据需要进一步研究。

3 IBS治疗

3.1 饮食疗法

研究表明，低可发酵低聚糖、双糖、单糖及多糖（低FODMAP）饮食治疗可减轻IBS严重程度[13]。Kamphuis等[14]通过小鼠实验发现：饲喂乳糖或低聚果糖的小鼠的腹部敏感性增加，这与结肠肥大细胞数量增加和晚期糖基化终末产物特异性受体（advanced glycation end product-specific receptor，AGER）的表达有关；该现象可被抗糖化药物阻断，这表明阻断糖化过程可能会减轻对FODMAP敏感的IBS患者腹痛症状。该研究阐述了低FODMAP饮食减轻IBS腹痛症状的可能机制，同时为IBS的治疗提供新的靶点和方向。然而，低FODMAP饮食存在导致营养不良及肠道菌群紊乱等潜在风险，该干预措施在国人中的安全性及有效性尚需进一步验证。

3.2 药物治疗

一项关于IBS治疗方式的网络调查显示：治疗IBS-C的常用非处方药物为纤维素和聚乙二醇，常用处方药为利那洛肽或鲁比前列酮；治疗IBS-D的常用非处方药物为洛哌丁胺和纤维素，常用处方药为阿洛司琼和利福昔明[15]。

3.2.1 利那洛肽 利那洛肽是一种选择性鸟苷酸环化酶C（GC-C）激动剂。利那洛肽可与小肠上皮管腔表面的GC-C受体结合，GC-C受体活化可使细胞内外环鸟苷酸（cGMP）浓度升高。cGMP参与多种生理过程，包括肠道液体平衡的调节和肠道传入神经活动的调节，这可能与其镇痛作用有关[16]。

3.2.2 鲁比前列酮 鲁比前列酮可选择性活化位于胃肠道上皮尖端管腔细胞膜上的2型氯离子通道（CIC-2），增加肠液的分泌和肠道的运动性，从而缓解便秘症状。近期的一项meta分析表明：对于IBS-C而言，鲁比前列酮的效果优于安慰剂[17]。

3.2.3 阿洛司琼 阿洛司琼为5-羟色胺（5-HT3）受体拮抗剂，可抑制非选择性阳离子通道的活化，抑制蠕动和减慢结肠转运时间，从而增加肠道水分的重吸收使粪便成型。对于IBS-D患者而言，阻断5-HT3受体可减轻疼痛、腹部不适、腹泻等症状。阿洛司琼治疗女性腹泻型肠易激综合征的近期及远期效果均优于安慰剂。国外一项涉及192例重度IBS-D女性患者的临床研究表明：阿洛司琼可显著改善IBS患者腹痛、排便急迫、大便失禁等症状，且具有良好的耐受性，因此可用于对其他治疗反应不佳的严重IBS-D女性患者[18]。

3.2.4 利福昔明 利福昔明是一种广谱肠道抗生素，口服时不被肠道吸收。一项纳入78例中国IBS-D患者的研究显示：利福昔明治疗2周可明显改善IBS-D患者的胃肠道症状及生活质量，且疗效持续至少10周[19]。然而，成功根除小肠细菌过度生长并不能解释其疗效，因此，利福昔明的作用机制尚需进一步探索。

3.2.5 Tenapanor Tenapanor是肠道钠 /氢交换体3（NHE3）的抑制剂，肠道NHE3通过肠道钠离子和细胞内氢离子的交换维持肠道水盐平衡。抑制胃肠道NHE3地转运导致肠道内钠离子增加，从而增加肠道的液体，减轻便秘症状。近期一项关于Tenapanor药物治疗IBS-C的安慰剂对照三期临床试验表明 Tenapanor 50 mg，2 次 /d，可改善 IBS-C症状并具有良好的耐受性，这为IBS-C的治疗提供了新的选择[20]。

3.2.6 益生菌 有meta分析表明益生菌可减轻IBS患者腹痛症状、减少严重程度得分，与安慰剂相比，益生菌对IBS患者是有益的[21]。然而，2019亚洲肠易激综合征共识第2版声明益生菌治疗IBS的有效性尚未完全评估，其中提到一些meta分析提供了益生菌对IBS治疗有益的证据，但并非所有益生菌都有显著的作用，因此何种益生菌或益生菌组合是最有益的尚不清楚[16]。有研究表明丁酸梭菌能有效改善IBS-D症状，尤其是改善排便习惯和提高生活质量[22]。

3.2.7 薄荷油 薄荷油是由薄荷的新鲜茎叶加工提取的挥发油，主要活性成分是左旋薄荷醇，具有解痉、抗炎、镇痛等药理作用[23]。一项关于薄荷油治疗IBS的有效性及安全性的研究表明：不论是小肠释放的薄荷油还是结肠释放的薄荷油均未达到美国食品药品管理局指南规定的腹痛减轻的主要终点，小肠释放的薄荷油可达到改善IBS严重程度评分、腹痛及腹部不适的次要终点，因此也可能作为改善IBS症状的一种治疗手段[24]。

3.3 心理治疗

一项meta分析发现一些心理治疗方法对IBS有效[25]。这些治疗方法包括应急管理、小组认知行为治疗、通过电话进行的认知行为治疗、压力管理、动态心理治疗、自我管理或最小接触的认知行为治疗、面对面认知行为治疗、肠道定向的催眠疗法和面对面的多元心理治疗。然而，没有一种单一的治疗优于另一种治疗，且所有纳入的随机对照试验都存在高风险的偏倚，以及可能的发表偏倚，这就意味着其疗效可能被高估了。因此，心理治疗是否有效需要进一步研究。

3.4 粪菌移植

粪菌移植是将健康人粪便中的功能菌群移植到患者胃肠道内，重建新的菌群，以达到治疗的目的。一项关于粪菌移植治疗IBS的研究表明：粪菌移植是治疗IBS的有效措施，无论IBS的亚型如何，它都能改善患者症状和生活质量。大约一半的患者在腹部症状、疲劳和生活质量方面有显著的临床改善[26]。

4 结语

肠易激综合征是一种常见的功能性胃肠病。目前关于IBS的治疗方式多样，包括饮食治疗、药物治疗、心理治疗、粪菌移植、针灸治疗及多种方式结合的综合治疗。然而这些治疗方式多为对症治疗，随着药物停用，症状会有不同程度的反复，这也降低了患者治疗的依从性。因此，需要一种治疗周期短、效果稳定且持久、花费低的理想方法。这需要进一步探索IBS的可能发病机制，目前脑肠轴理论得到广泛认可，然而究竟谁是因、谁是果不得而知。既然中枢神经系统与胃肠道之间可能存在复杂的调节，那么腹壁肌肉及筋膜组织与胃肠道之间是不是也存在某种关系？扳机点手册一书详细阐述了腹壁肌筋膜扳机点的存在及其可能引起的胃肠道症状，这为IBS的研究提供了新思路[27]。