病理性瘢痕发病机制及治疗研究进展

徐子琪

(郑州大学医学院2018级临床医学系，河南 郑州 450052)

病理性瘢痕是受到外界刺激的皮肤不正常愈合引起的皮肤纤维增生性疾病，是伤口愈合过程中以成纤维细胞增殖和过量胶原沉积为特征的异常反应[1]。主要包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩2种类型，2种类型的瘢痕具有一定的相似性，其组织学特点均为成纤维细胞的合成能力增强、降解能力降低，造成细胞外基质中胶原、蛋白多糖、糖蛋白等物质过量沉积，胶原纤维排列紊乱；但二者也有明显的差异，与增生性瘢痕相比，瘢痕疙瘩在增生过程中更易使患者出现痛感和痒感，且通常不会自然消退。另外，瘢痕疙瘩还具有极高的复发率及家族遗传倾向[2]。增生性瘢痕和瘢痕疙瘩均会在一定程度上影响组织的外观形态，部分患者可能会因为出现组织肌肉挛缩而继发功能障碍，严重影响患者的身心健康和生活质量。病理性瘢痕的病因比较复杂，其发生机制随着细胞生物学、分子生物学等相关学科的不断发展被人们逐步认识，并为其有效治疗提供了理论基础。目前，病理性瘢痕的治疗方法较多，其中最为常见并被认可的有手术治疗、物理治疗、药物治疗等，但因病理性瘢痕的发病机制尚未完全明确，仍存在治疗效果不理想、复发率高等问题。本研究主要对病理性瘢痕的可能发病机制及治疗研究进展进行综述，为进一步深入研究病理性瘢痕的发生机制和治疗策略提供新的思路。

1 病理性瘢痕发病机制

1.1 遗传因素病理性瘢痕患者有一定的种族、肤色和家族遗传倾向。研究显示，尼格罗人种和肤色较深的人，其皮肤损伤后病理性瘢痕发生率较欧罗巴人种高5～15倍，黑色素细胞激素表达水平异常可能与病理性瘢痕的发生有关[3]。MARNEROS等[4]研究表明，病理性瘢痕患者具有一定的家族遗传倾向，虽然未发现明确导致其发病的特定基因，但通过家系基因扫描发现在2q23(日本人)、7p11(非洲裔美国人)、10q23.31、15q22.31-q23、18q21.1(中国汉族人)等染色体上均存在病理性瘢痕的易感基因位点，这说明病理性瘢痕在不同的种族人群中存在遗传异质性，也进一步说明病理性瘢痕的遗传模式是多基因式的。陈阳等[5]研究证实了遗传因素参与病理性瘢痕的形成，发现存在于1p16、1p20、1p21染色体上的抑制基因丢失。因此，病理性瘢痕具有遗传易感性，但不同个体的致病基因可能不尽相同。

1.2 免疫反应病理性瘢痕组织中不仅含有大量的T淋巴细胞、树突状细胞、巨噬细胞和免疫球蛋白，而且趋化因子、树突状细胞表达趋化因子受体较多。病理性瘢痕切除后极易复发并有增大趋势，类似机体再次接触同一抗原后激活体液免疫与细胞免疫，发生特异性致敏T细胞所介导的迟发型超敏反应。创伤后机体最早会出现炎症反应，并作为免疫屏障启动免疫反应，刺激纤维组织增生，促进创面愈合。创伤早期，局部免疫系统被激活，大量的免疫细胞聚集在创面区域，免疫细胞参与创伤后创面愈合的炎症反应，通过释放细胞因子、炎症介质而促进胶原蛋白沉积、微血管生成和成纤维细胞增殖等[6]。LINARES[7]研究发现，病理性瘢痕患者出现瘢痕停止生长甚至逐渐消退与其免疫功能降低有关。KISCHER等[8]把人体不断增长的病理性瘢痕组织移植到免疫缺陷裸鼠，发现其瘢痕逐渐消退。GOLD等[9]研究也发现，病理性瘢痕组织中有大量的淋巴细胞聚集成团，周围被胶原纤维包裹，这些淋巴细胞以T淋巴细胞为主，并含有自然杀伤细胞，说明在病理性瘢痕组织形成过程中免疫细胞也发挥了重要作用。

1.3 细胞因子分泌异常细胞因子是由细胞分泌的具有多种生物学活性的小分子蛋白质，对细胞的生长、分化具有明显的调控作用。当靶细胞表面特异性受体与细胞因子结合时可刺激成纤维细胞增殖、分化及迁移，促进细胞外基质合成与沉积，抑制细胞外基质降解酶的产生，使细胞外基质合成与降解失去平衡，最终形成病理性瘢痕。研究显示，转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor,PDGF)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、干扰素、α-促黑素细胞激素(α-melanocyte stimulating hormone,α-MSH)等多种细胞因子表达异常均与病理性瘢痕形成有关[10-12]。TGF-β的主要生物学功能是调节细胞增殖和结缔组织形成，从而参与病理性瘢痕组织的形成，其被公认为与创伤后愈合密切相关的细胞因子[10]。PDGF是创伤后最早到达伤口的细胞因子，其主要通过促进成纤维细胞分裂、增殖、趋化等作用参与创伤修复[11]。干扰素作为一种负性调控因子，通过抑制成纤维细胞增殖而使胶原基因表达下调、胶原酶产生增加，其机制可能为干扰素通过与靶细胞表面干扰素受体结合，诱导核因子-1结合位点水平下调，从而抑制胶原基因的表达。TNF包括TNF-α和TNF-β，主要由单核巨噬细胞和T淋巴细胞分泌释放。TNF-α在创伤愈合过程中有双重作用，低浓度TNF-α可以促进成纤维细胞增殖和纤维蛋白合成，高浓度TNF-α可以抑制成纤维细胞增殖和纤维蛋白合成。TNF-β可提高成纤维细胞胶原纤维合成能力，促进成纤维细胞增殖。α-MSH是一种内源性神经免疫调节肽，在病理性瘢痕组织表皮层，特别是表皮基底层表达最明显，不仅能够促进皮肤成纤维细胞的生长和增殖，还能促进成纤维细胞分泌TGF-β1[12]。

有研究认为，可以把病理性瘢痕看作是一种良性的纤维增生性真皮肿瘤[13]。病理性瘢痕也具有类似恶性肿瘤进行性生长、难以消除及复发率较高等一系列特性[14]，这可能与病理性瘢痕形成过程中出现的局部微环境有关[15]。在微环境的形成过程中，新生毛细血管增生被认为是一种关键因素。因毛细血管内皮细胞可以释放大量的生长因子如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、TGF-β、PDGF和内皮素-1(endothelin-1,ET-1)等而被看作是一种内分泌及代谢器官[16]。VEGF是目前被发现的能够促进血管内皮细胞分裂、增殖的功能最强的细胞因子[17]，TGF-β是一种能够促进伤口外基质沉积的细胞因子[18]。

在遭受到创伤、蚊虫叮咬等外界刺激或者毛囊炎等内部刺激后，瘢痕组织内的氧分压在早期即出现下降，能够在低氧条件下维持细胞存活的低氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)表达，其从基因水平上对VEGF和TGF-β进行调控。HIF-1α还可以通过促进VEGF mRNA的转录并减缓VEGF的降解，使VEGF水平升高，且VEGF是一种已知的能够促进血管生成的分子，这对于创伤愈合非常关键；同时，VEGF还能通过增加血管通透性、暂时改变细胞外基质成分，促进组织在相关微环境内形成新血管及新生肉芽组织。HIF-1α可以通过上调TGF-β/Smad信号通路促进TGF-β高度转化和表达[19]。TGF-β可以促进成纤维细胞产生胶原及细胞外基质的合成及沉积[18]。HIF-1α对VEGF和TGF-β具有正向调控作用，因此在缺氧条件下，组织中VEGF和TGF-β的生成及分泌显著增加。但也有研究显示，在组织出现轻、中度缺氧时HIF-1α呈高表达，而当瘢痕组织发生严重缺氧时，HIF-1α的表达并未呈上升趋势，反而其表达水平降低，这可能与p53基因能够竞争性结合共激活因子p300有关[20]。

在病理性瘢痕形成过程中，细胞因子VEGF和TGF-β促进了组织在缺氧早期时即出现微血管增生，但是在肉芽组织形成时期组织的氧分压却呈现下降趋势，这可能是由于在肉芽组织形成过程中需要大量的氧耗，而微血管虽然处于增生状态，但部分微血管可能因为另一种细胞因子PDGF的影响和作用而处于收缩状态，多种综合因素导致瘢痕组织的微血管的供氧量并不能满足快速增长的组织对氧的需求量，此时的瘢痕组织仍处于一种相对缺氧的状态；而随着大量成纤维细胞的增殖及胶原蛋白的沉积，微血管受压发生扭曲、狭窄，使组织缺氧进一步加重，诱导HIF-1α的转录和表达， VEGF和TGF-β分泌增多，最终瘢痕组织的缺氧与胶原蛋白的沉积之间形成了恶性循环[21]。

因此，在病理性瘢痕形成过程中，组织缺氧、HIF-1α的表达、相关细胞因子的分泌均起到了重要的作用，且互相关联、动态变化，甚至能够通过相互之间的促进作用使大量胶原蛋白沉积。因此，应用靶向HIF-1α的药物阻断这一循环或许将来能够成为治疗病理性瘢痕的有效措施。

2 病理性瘢痕的治疗

病理性瘢痕的发病机制复杂多样，普遍认为是由多种因素共同作用所引起。目前，病理性瘢痕的临床治疗方式主要有手术治疗和非手术治疗，各种治疗方式各有利弊，目前尚无令人满意的单一疗法，临床一般需要结合患者自身情况而采取多种方式的联合治疗。

2.1 手术治疗病理性瘢痕患者伴有功能障碍或形态改变时首选治疗方法为手术治疗，但因复发率高达45%～100%，故一般不单独使用，且手术本身有可能再次导致病理性瘢痕的发生，因此，根据患者适应证在选择手术治疗的同时应联合放射治疗、压迫治疗、药物注射治疗等。陈立彬等[22]应用鱼骨线减张缝合技术、LIU等[23]选择手术切除加皮瓣移植术后再应用放射治疗和高压氧治疗、ZENG等[24]采用手术前后放射治疗和术中旋髂浅动脉穿支皮瓣移植等，这些治疗措施均可显著降低术后复发率，提高病理性瘢痕的治疗效果。

2.2 非手术治疗

2.2.1 物理治疗目前，病理性瘢痕的主要物理治疗方式有硅凝胶膜治疗、激光治疗、压力治疗、冷冻治疗、放射治疗、光动力疗法等。(1)硅凝胶膜治疗：硅凝胶膜治疗可以明显改善瘢痕的外观、质地及患者的痒痛感，其机制与其限制皮肤拉伸、封闭水化作用有关，可使瘢痕变软、变薄，并改善瘢痕表面凹凸不平的外观，是手术治疗病理性瘢痕后预防复发的一线方法，如果配合压力治疗效果更佳[25-26]。(2)压力治疗：病理性瘢痕压力治疗的效果与患者的年龄、瘢痕部位、压力大小、治疗时间等多种因素有关，但具体治疗机制不详，可能是通过加压使瘢痕组织缺血缺氧，诱导细胞凋亡，降低代谢和成纤维细胞活性，促进胶原蛋白降解，从而抑制瘢痕增生。压力治疗的关键是要用合适的压力，一般为15～40 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；每日治疗时间不少于23 h，持续治疗6～12个月。研究发现，耳垂病理性瘢痕切除术后应用钕磁体压力耳环可有效降低复发率，且钕磁体的质量和大小约为铁磁体的50%，产生的压力是铁磁体的10倍以上[27]。同时，应用3D打印技术对不同患者不同部位的病理性瘢痕进行个性化的立体面罩定制，可起到更加精准有效的压力治疗效果，提高患者的舒适度。(3)激光治疗：激光治疗是利用激光的烧灼、气化、切割、凝固等作用祛除瘢痕组织、损伤瘢痕内血管、抑制成纤维细胞增殖、诱导细胞凋亡，从而达到预防或治疗瘢痕的目的。激光治疗安全有效，二氧化碳激光、氩激光、Er:YAG激光、Nd:YAG激光、脉冲染料激光、半导体激光等是目前临床治疗病理性瘢痕常用的激光治疗方法，因单独使用复发率高，现多采用多种激光或联合手术、其他物理疗法、药物疗法等联合治疗，效果更佳，这也是近年来研究的热点。激光辅助外用药物导入即激光辅助给药技术是近年来研究的热点。研究显示，激光辅助给药技术治疗病理性瘢痕或预防瘢痕复发有显著效果，该方法的目的是通过激光烧灼使皮肤产生微小通道，增加药物吸收率，减少药物用量，最终提高治疗效果，其常用药物主要有曲安奈德、5-氟尿嘧啶[28-31]。研究发现，二氧化碳点阵激光联合超脉冲点阵二氧化碳激光或脉冲染料激光均较单纯使用某一种激光治疗病理性瘢痕效果好，且复发率低[32-33]。(4)冷冻治疗：冷冻治疗是通过破坏瘢痕组织内血管系统和瘢痕组织细胞，造成组织坏死、脱落，从而消除瘢痕，冷冻治疗瘢痕组织临床常用的冷冻剂为液氮，此法由于不易掌握治疗程度，不良反应较多，目前临床使用较少。(5)放射治疗：放射治疗是通过射线诱导瘢痕成纤维细胞和血管内皮细胞凋亡，抑制血管再生、成纤维细胞生成，减少细胞外基质和胶原蛋白合成及炎症细胞因子产生，从而抑制病理性瘢痕的发生发展。浅层X射线、β射线、电子束和近距离放射治疗(或内部放射治疗)是目前临床常用的放射治疗方法，应用较为广泛的是电子束放射治疗[34-35]和近距离放射治疗[36]，总体治疗效果好，且复发率低。放射治疗推荐于术后24 h内进行，总剂量控制在20 Gy内，虽然放射剂量越大，治疗瘢痕效果越好，但不良反应也会越多越明显，如皮肤出现红斑、肤色变深、毛细血管扩张、伤口溃烂不愈合或裂开等，甚至可导致局部致畸、致癌。(6)光动力疗法：光动力疗法治疗病理性瘢痕是近年来研究的热点，应用光敏药物5-氨基乙酰丙酸在特定波长激光照射瘢痕部位引发光化学反应而出现毒性效应，破坏瘢痕组织，从而诱导靶细胞或靶组织发生损伤或坏死，最终达到治疗的目的[37-38]。

2.2.2 药物治疗目前，治疗病理性瘢痕的药物主要有口服类药物和局部注射类药物。口服类药物相对应用较多的有积雪苷片、甲氧桂氨酸、维生素类和中药等，但因疗效一般，很少单独使用，一般需要和其他治疗方法联合使用。局部注射类药物主要包括激素类药物、维拉帕米、A型肉毒毒素、抗组胺药、抗肿瘤药物、生物制剂与细胞因子(干扰素、碱性成纤维细胞生长因子)和中医药等。(1)糖皮质激素类药物：病理性瘢痕注射治疗最早最常应用的传统药物是糖皮质激素类，其作用机制可能是通过抑制瘢痕组织中成纤维细胞增殖和胶原蛋白合成、促进胶原酶产生而使瘢痕组织生长得到控制。盐酸氢化可的松、地塞米松、曲安奈德、甲泼尼龙和复方倍他米松是目前临床上常用的糖皮质激素类药物，其中最常用的是曲安奈德，将曲安奈德植入由透明质酸组成的溶解微针中(糖皮质激素溶解微针技术)治疗病理性瘢痕具有较高的安全性、便捷性，其疗效也得到了临床广泛认可[2，39]。(2)抗肿瘤药物：5-氟尿嘧啶、博来霉素、丝裂霉素C、秋水仙碱、阿霉素、平阳霉素等是目前临床治疗病理性瘢痕常用的抗肿瘤药物，最常用的是5-氟尿嘧啶，这类药物主要通过破坏DNA复制、干扰细胞合成来阻止细胞分裂增殖，从而达到治疗瘢痕的目的。研究显示，抗肿瘤药物与糖皮质激素类药物、脉冲染料激光等联合治疗病理性瘢痕的疗效更佳[40]。(3)维拉帕米：钙离子通道阻滞剂维拉帕米可通过抑制成纤维细胞增殖及细胞外基质生成抑制瘢痕组织生长，SRIVASTAVA等[41]分别采用维拉帕米注射治疗、点阵二氧化碳激光治疗、曲安奈德注射治疗病理性瘢痕后发现，3种方法的治疗效果相当，但前2种方法的治疗时间稍长。而曲春安等[42]研究发现，维拉帕米注射治疗病理性瘢痕的有效率高于曲安奈德。KHATTAB等[43]研究显示，维拉帕米联合脉冲燃料激光治疗病理性瘢痕的疗效优于单纯使用维拉帕米治疗。(4)A型肉毒毒素：A型肉毒毒素主要是通过抑制乙酰胆碱释放和成纤维细胞增殖来达到治疗病理性瘢痕的目的[44]。A型肉毒毒素可明显改善瘢痕的体积、厚度和色泽，有效缓解患者的疼痛、瘙痒等症状，与糖皮质激素联合应用的效果更佳[45-46]，且不良反应较少，治疗费用低，治疗后护理简单。(5)抗组胺类药物：用于治疗病理性瘢痕的抗组胺类药物主要有曲尼司特和苯海拉明，属于H1受体阻滞剂，可通过抑制肥大细胞释放组织胺等作用来对抗纤维化和成纤维细胞增殖，从而抑制瘢痕形成，但该类药物主要以减轻患者瘙痒、疼痛不适症状为主，临床应用相对较少。(6)生物制剂与细胞因子相关类药物：病理性瘢痕的形成与炎症反应和免疫反应有关，一些炎症因子可促进免疫细胞活化，诱导免疫细胞释放细胞因子，即多种细胞因子参与了病理性瘢痕的形成，因此，近年来通过应用生物制剂和细胞因子相关药物来治疗病理性瘢痕成为研究热点。目前，已有临床试验报道的生物制剂与细胞因子相关药物主要有干扰素α2b、碱性成纤维细胞生长因子、白细胞介素-10、前列腺素E2、TGF-β3、阿伏特明、他克莫司、咪喹莫特等[47-50]，这些药物对病理性瘢痕均有一定的治疗效果，且联合其他方法将会有更广阔的应用前景。(7)中医药：因中药成分的复杂性及靶点多重性，中医药治疗病理性瘢痕的研究一直举步维艰，临床应用较少。

治疗病理性瘢痕的药物比较多，临床医生应根据患者的自身状况选择并制定出最佳的治疗方案，实现真正的个体化治疗，从而达到最佳的治疗效果。

2.2.3 其他新型治疗方法(1)基因治疗：基因治疗的机制可能与靶向调控病理性瘢痕相关炎症因子、抑制成纤维细胞增殖和细胞外基质生成、诱导细胞凋亡有关，是靶向治疗的一种，其治疗策略主要包括导入自杀基因、调节胶原代谢和基因免疫治疗、导入相关增殖-凋亡调控基因等，但因其生物安全性问题，目前多停留在实验室研究阶段。目前研究发现有2种基因，即CDglyTK双自杀基因[51]、dl-lacZ-RLX-RGD腺病毒基因[47]可能对病理性瘢痕具有一定的治疗价值，但因存在导致机体免疫反应、基因突变等问题大多尚处于体外实验阶段，仍需大量临床试验和长期随访的结果来验证其有效性和安全性。随着基因技术在病理性瘢痕治疗中研究的不断深入，基因治疗有望成为将来研究的热点。(2)自体脂肪移植或注射治疗：自体脂肪中含有多种可能与治疗瘢痕相关的物质，如基质血管片段、脂肪来源间充质干细胞等，自体脂肪移植或注射可能通过相关通路来抑制成纤维细胞增殖和胶原沉积，从而抑制病理性瘢痕的发展。有研究显示，自体脂肪移植或注射可以明显改善瘢痕处皮肤的弹性、厚度、颜色、瘙痒、疼痛等，增加瘢痕收缩区域的移动范围，抑制病理性瘢痕组织的生长[52-54]。该方法起初主要被用于面部及乳房的填充，近年来被广泛应用于各种类型的病理性瘢痕的治疗。

3 总结与展望

病理性瘢痕虽然不会对正常人体的生理功能造成严重影响，但其临床表现具有独特性，能够向周围正常的组织浸润，形成蟹足样的改变并且质地坚硬、发红，甚至能够持续性生长，给患者造成痛、痒、活动受限、功能障碍等。病理性瘢痕病因较多，发病机制复杂，治疗方法较多，但尚无根治性的治疗方法和治疗方案，且极易复发。临床上应根据病理性瘢痕瘢痕的性质、大小、部位、分布及是否存在感染灶和功能影响等，针对性地制定个体化治疗方案。随着未来分子生物学、基因学、免疫学的进一步发展，病理性瘢痕的发病机制将会更加明确，针对不同发病机制制定治疗方案以达到最佳的治疗效果，也是今后研究的方向。