非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌流行病学与筛查*

杨蕊旭，范建高

原发性肝癌(primary liver cancer，PLC)是全球常见的恶性肿瘤之一，主要包括肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)和肝内胆管细胞癌，其中HCC占75%～85%[1,2]。2020年，全球新发PLC病例为905677例(居恶性肿瘤的第6位)，死亡830180例(居恶性肿瘤的第3位)[3, 4]。如何有效降低HCC的疾病负担是全球亟待解决的重大公共卫生问题。近年来，乙肝疫苗接种率的提高和抗病毒药物对乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染的有效抑制，以及治疗丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染的直接抗病毒药物(direct antiviral drugs，DAAs)的应用，使得慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)和慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)的疾病负担得到了有效控制，慢性病毒性肝炎相关HCC患者已不再增多。然而，2017年全球PLC相关死亡人数较2012年增加了16%，主要原因是非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)相关HCC死亡人数每年增加1.4%。NAFLD是目前全球HCC患者上升速度最快的病因[5,6]。本文综述了NAFLD相关HCC的流行病学现状及其筛查和防治策略。

1 发病率和流行趋势

NAFLD的疾病谱包括非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver，NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)及其相关肝硬化。在影像学证实的NAFLD群体中NASH可能占15%～30%，而在肝活检证实的NAFLD患者中NASH占比通常都大于50%[7,8]。NAFLD患者发生HCC的风险主要取决于基线时有无NASH及其肝纤维化的程度。NAFL患者HCC发病率极低，而NAFLD肝硬化患者HCC发病率则高达10～15人/1000人年[9-12]。NAFLD肝硬化与酒精性肝硬化患者HCC发病率相似，但低于活动性丙型肝炎肝硬化[10]。队列随访报告显示无肝硬化的NAFL/NASH患者HCC发生率很低。在一项基于25万名美国退伍军人的研究中，NAFLD患者HCC发病率低至0.08/1000人年[12]；在丹麦的住院NAFLD患者队列研究中，HCC发病率为0.36/1000人年[13]；日本的一项超声诊断的6506例NAFLD患者HCC发病率为0.43/1000人年[14]；在美国奥姆斯特德县诊断为NAFLD的居民中HCC发病率为0.62/1000人年[15]。荟萃分析显示，NAFLD患者HCC发病率为0.44 /1000 人年(0.29～0.66)[7]。在这些研究中，由于没有进行肝活检或无创肝纤维化检测，NAFL或NASH的严重程度和纤维化阶段都不明确。

近20年来，无论慢性肝病病因谱如何变化，全球大多数国家和地区HCC发病率都在不断升高。HCC是美国2012～2017年男性和女性发病率及死亡率增幅最大的恶性肿瘤。在DAA广泛用于治疗慢性丙型肝炎(CHC)之前，NAFLD、酒精性肝病和CHC相关HCC发病率呈直线上升。在美国肝移植注册者和接受者中，NAFLD相关HCC的占比在过去的20年逐步增加，到2017年高达18%[16]。每年列入肝移植的NAFLD相关HCC新发患者数量从2003年的0.05/100000增加到2015年的0.81/100000[17]。来自亚洲的数据提示NAFLD患者的肝病负担和肝硬化亦不断增多，但鲜见我国NAFLD相关HCC的流行病学数据[18,19]。

基于肥胖和糖尿病的发病趋势，有人采用动态Markov模型预测美国NAFLD相关HCC年发病人数将从2015年的5160例增加到2030年的12240例，增长幅度达137%[20]。该团队通过模型预测中国、日本、法国、德国、意大利、西班牙、英国等其他国家NAFLD相关HCC患者数量自2016～2030年也将显著增加(增幅为47%～130%)[21]。NAFLD的严重类型NASH是目前全球范围内上升速度最快的引起HCC的病因，2030年全球NASH相关HCC发病率将比2015年增加150%左右。随着HBV和HCV相关HCC占比的下降，预计到2030年NAFLD相关HCC将不可避免地成为全球许多国家HCC的主要病因。

2 临床特征和危险因素

尽管临床上大多数HCC都发生在肝硬化基础上，但部分没有肝硬化的慢性肝病患者也会发生HCC。来自美国多中心的研究报道，在2000年～2014年期间12%(605/5144)HCC发生在没有肝硬化的慢性肝病患者，而在NAFLD中非肝硬化HCC比例大于肝硬化相关HCC(26.3%对13.4%)，NAFLD是非肝硬化HCC患者最常见的病因[22]。在NASH相关HCC患者中，没有肝硬化的比例高达20%～50%，而在CHC等其他慢性肝病患者中该比例小于10%[6]。NAFLD相关HCC患者就诊时年龄至少比其他原因HCC患者大5～10岁，好发于65岁以上老年人，常合并代谢性心血管疾病，并且HCC往往在更晚期才确诊。在调整HCC分期、肝纤维化分期、年龄和潜在共病条件后，NAFLD相关HCC是否比其他病因相关HCC更严重仍有待确定[23,24]。

男性、高龄、西班牙裔种族、吸烟、饮酒、肝硬化等是各种慢性肝病患者发生HCC的共同危险因素。对于NAFLD患者而言，吸烟、少量饮酒、肝纤维化等均是HCC发生的危险因素，其中肝纤维化分期是NAFLD患者总体生存期和HCC发生风险最为显著的预测因素[6]。NAFLD患者HCC发病风险随着肝纤维化进展特别是肝硬化的发生和失代偿而不断增高。NAFLD患者肝病结局及全因死亡率都随着肝纤维化程度的加重而不断增高。

众所周知，胰岛素抵抗和代谢功能障碍是NAFLD的重要发病机制。2020年国际专家小组提出将NAFLD更名为代谢功能障碍相关脂肪性肝病(metabolic dysfunction associated fatty liver disease，MAFLD)[25,26]。超重或肥胖、2型糖尿病、代谢综合征是NAFLD及其相关HCC的独立危险因素[23]。虽然肥胖会增加许多癌症的发病风险，但肥胖与HCC的联系最为密切[24]。近期有研究报道，即使是在不曾经历过肥胖阶段的瘦人NAFLD，仍有发展HCC以及心血管事件的风险[27]。在这些患者，尽管体质指数正常但可能存在腹型肥胖、肌少症性肥胖。与其他病因导致的肝硬化相比，2型糖尿病与NASH肝硬化患者HCC发生风险增加有更强的关联。在NAFLD和糖尿病患者中，有效的血糖控制与HCC发生风险降低相关[28]，可以降低HCC风险的药物包括二甲双胍、阿司匹林和他汀类药物[28-31]，而磺脲类药物和胰岛素的使用则可能增加HCC的发病风险[31]。在NAFLD的发生发展过程中，肝细胞脂肪变的相关脂毒性、氧化应激、代谢性炎症、肠道菌群紊乱和免疫监控功能受损、胆汁酸异常等都可诱导肝细胞发生癌变[32,33]。这些因素可以解释在无肝硬化的情况下NAFLD与HCC之间的内在联系[34]。

PNPLA3、TM6SF2、GCKR和MBOAT等基因突变体的遗传多态性与NAFLD、NASH及其相关肝硬化和HCC发生风险增加都密切相关，而HSD17B13等基因多态性则与HCC发生风险降低相关[35,36]。事实上，这些易感基因的遗传变异与NAFLD、酒精性肝病、CHC等多种肝病患者发生HCC风险相关，目前尚不清楚对NAFLD来说这些变异增加癌变的风险是否高于其他肝病，或者是否还存在其他基因与环境之间的相互作用。遗传多态性改变仅占HCC风险的一小部分，将遗传变异或多基因风险评分与其他传统危险因素结合到风险预测模型中，有可能会改善其预测效能。

3 筛查、监测和防治对策

当存在潜在的治疗方法时，对高危人群进行有效筛查可以为HCC早期诊断提供机会[37]。但与其他慢性肝病相比，受NAFLD患者肝硬化前期肝病相关的临床表现、庞大的NAFLD患者人群和NAFLD筛查方法的限制，筛查NAFLD患者HCC面临更大的挑战。风险分层和基于风险的监测有可能克服这些问题，提高NAFLD患者HCC筛查的准确性，可能降低HCC的高死亡率。现有的国内外的各种相关指南都推荐对于NAFLD肝硬化患者筛查HCC，但在临床上约30%～50%NAFLD相关HCC发生在没有肝硬化的患者。如何在基数巨大的肝硬化前期NAFLD患者中有效筛查HCC高风险人群的困难很大。目前，国际上还缺乏有效的策略能将多种危险因素和肝纤维化分期评估结合到HCC风险计算器中以评估NAFLD患者发生HCC的风险。由于检测手段的多样性(如甲胎蛋白、CT、磁共振或超声造影等)，且不同检测策略的成本和效率差异较大[38,39]，采用具有NAFLD特异性的HCC危险因素和预测因子对伴或不伴肝硬化的NAFLD患者进行HCC风险预测，将有助于对NAFLD患者HCC的风险分层，并针对不同的HCC风险类别制定合理且有成本效益的筛查和个体化的监测策略[38]。此外，并存的NASH是肝活检证实的CHB患者随访过程中HCC发生率增加和肝移植需求增高的独立预测因素，对于合并NAFLD的CHB患者应加强体质量和代谢紊乱的控制，从而减少HCC发生风险[40,41]。

由于无肝硬化的NAFLD患者HCC发病率较低(每年小于<1.5%)，而NAFLD人口基数又很大，美国肝脏研究协会(American Association For The Study Of Liver Diseases，AASLD)仅推荐在NAFLD肝硬化患者中进行HCC的筛查[42]。欧洲肝脏研究协会(European Association for the Study of the Liver，EASL)推荐在NAFLD肝硬化患者中进行HCC的筛查，同时也建议在肝纤维化3期(包括弹性成像等无创方法提示的进展期纤维化)患者中进行HCC的筛查[43]。在2020年，美国胃肠病学会(American Gastroenterological Association, AGA)临床实践指南更新委员会委托Rohit Loomba et al 4位教授对NAFLD患者HCC风险进行循证回顾，就NAFLD患者HCC风险、筛查和干预等几个关键临床问题提供了8条具体的推荐意见：(1)所有NAFLD导致的肝硬化患者都应该筛查HCC；(2)肝脏弹性值和肝纤维化4项(FIB-4)等无创纤维化评估指标都提示进展期肝纤维化或肝硬化的NAFLD患者，应该考虑进行HCC筛查；(3)无进展期肝纤维化的NAFLD/NASH患者不常规推荐行HCC筛查；(4)对于NAFLD相关肝硬化患者通过超声筛查HCC时，应记录超声评估肝脏结节样病变的质量；(5)当由于肥胖、脂肪肝等原因导致超声筛查肝脏结节的质量不佳时，推荐通过计算机断层扫描或磁共振成像增强扫描监测HCC，同时可以检查血清甲胎蛋白；(6)NAFLD相关肝硬化患者应该及时戒烟并限制饮酒或戒酒；(7)有HCC风险的NAFLD并进展期肝纤维化或肝硬化患者，需要通过调整生活方式和药物治疗来优化糖尿病和血脂异常的管理；(8)有HCC风险的NAFLD并肝纤维化肝硬化患者，需要通过改变生活方式、减肥药物或内窥镜或外科手术减肥来控制体质量[44]。

总之，NAFLD特别是NASH，现已成为HCC越来越常见的病因。当前，需要优化NAFLD患者HCC筛查策略。通过具有NAFLD特异性的HCC危险因素和预测因子对伴或不伴肝硬化的NAFLD患者进行HCC风险预测将有助于NAFLD患者HCC的风险分层，并针对不同HCC风险类别制定合理且有成本效益的检测策略。对于HCC高危人群，特别是合并CHB的NAFLD患者，应加强体质量和糖脂代谢紊乱的控制，并重视通过改变生活方式甚至代谢手术减肥，以及应用二甲双胍、他汀类、阿斯匹林等药物防治NAFLD相关HCC的发生[45]。