原发性干燥综合征型干眼症综合治疗进展

马 诚 刘增业

天津市第一中心医院眼科 南开大学医学院 300192

干眼症是目前影响人们视觉质量和生活质量常见的眼部疾病，随着人们对视觉质量及舒适度的追求，越来越多的干眼患者对这一疾病的认识程度不断提高，期望获得良好的治疗效果。更多的眼科专家通过不断地探索和深入研究，也更新了干眼的定义。最新的干眼被定义为多因素引起的慢性眼表疾病，是由泪液的质、量及动力学异常导致的泪膜不稳定或眼表微环境失衡，可伴有眼表炎性反应、组织损伤及神经损伤，造成眼部多种不适症状和(或)视功能障碍。

pSS为全球性疾病，在我国的患病率为0.33%～0.77%，是免疫科临床中常见的自身免疫性结缔组织病[1]；而干眼症正是pSS的常见首发症状之一，如得不到及时有效的治疗，患者常因眼部不适而伴有焦虑甚至抑郁表现。Liew等[2]研究发现，超过10%的干眼症患者经过血液抗体检查均患有pSS。目前pSS相关型干眼的发病机制尚未完全清楚，泪液分泌减少的原因并不明确。Lemp等[3]的研究发现pSS相关型干眼的发生主要是因为激活T细胞的攻击导致泪腺细胞的凋亡，从而导致泪液分泌的减少,因此Lemp等认为pSS相关型干眼的主要表现为泪液分泌不足，即水性泪液缺乏型干眼。还有部分学者认为pSS型干眼症是非感染性的基于免疫性的炎症，由于泪腺中大量淋巴细胞的激活和浸润，炎性因子表达增强，其大量的释放严重影响了正常泪液的质和量，从而导致干眼的发生。此外，由于炎性因子及免疫反应的作用导致结膜杯状细胞数量减少、功能下降，其产生的黏蛋白数量随之减少，进而导致泪膜稳定性下降，进一步加重了干眼的发生。但最新的研究发现，pSS相关型干眼患者泪液减少并不是由于泪腺组织的破坏，而是与神经递质的释放障碍有关。

不同类型的干眼症患者临床表现多种多样，其治疗侧重点亦不尽相同，随着国内外学者对干眼症研究的逐渐深入，系统规范化的干眼治疗指南应运而生。但目前尚没有专门针对pSS型干眼的治疗规范，根据pSS干眼的不同程度及类型采取个性化、综合化的治疗方案是治疗的基本原则。目前眼科医师主要根据患者眼部症状、体征采取经验性治疗，其方法主要包括药物治疗，其中一方面为改善泪液的质量的药物治疗，另一方面为针对病因治疗的药物治疗。其次为手术治疗，包括泪小点结扎术及泪点栓塞术。此外，还有一些辅助性物理治疗，如局部热敷、佩戴湿房镜、睑板腺按摩等[4]。

1 pSS型干眼症药物治疗

1.1 泪液成分替代治疗 泪膜分为三层，从外至内分别为脂质层、水样层及黏蛋白层，针对泪膜的不同成分均有不同的替代药物。人工泪液可以模仿泪膜各层，补充泪液，对眼睛起到补充水分，对眼表起到滋润作用，可有效改善患者的自觉症状，是治疗各类型干眼症的一线用药。玻璃酸钠、羟甲基纤维素、聚乙烯醇等是临床较为常用的补充水样层的人工泪液，可用于补充水分、湿润眼表。玻璃酸钠海藻糖滴眼液是近期开发的新型人工泪液替代药物，其中海藻糖作为新型人工泪液成分，具有良好的抗氧化性、保湿性，可更好地保护角膜上皮细胞，维持细胞膜稳定，减少新生血管的生长。不同人工泪液的区别在于组成成分、黏稠度及是否含有防腐剂等。pSS主要为水样层缺乏，适用于此类人工泪液，鉴于其疾病的特点及病程，应尽量选择不含防腐剂的品种，以减少长期用药后防腐剂对的眼表损害。泪膜脂质层缺乏会导致泪液蒸发过快，进而加重pSS患者眼表炎症反应及眼部症状，因此补充脂质层的人工泪液应含有如矿物油、甘油等脂质成分，从而减少泪液蒸发，延长泪膜破裂时间，增加患者舒适度；卡波姆凝胶中添加了甘油三酯，起到延缓泪液蒸发的作用，且呈凝胶状态，增加了眼表停留时间，适用于伴有睑板腺功能障碍的pSS型干眼症患者。研究证实多不饱和脂肪酸可增加睑板腺中不饱和脂肪酸含量，降低脂质层熔点，从而防止睑板腺开口堵塞，减少泪液蒸发；且多不饱和脂肪酸具有促进角膜上皮生长、增加泪液分泌量、抗炎等作用。Andrade等[5]研究结果提示，干眼动物模型补充多不饱和脂肪酸后，泪液分泌量增加。Bhargava等[6]研究亦发现患者口服Omega-3多不饱和脂肪酸后，其干眼症状明显改善，干眼相关指标如泪液分泌功能、泪膜破裂时间等均明显改善。由于pSS眼表炎性因子的作用，导致结膜杯状细胞损伤，进而黏蛋白产生减少，因此黏蛋白成分的补充不容忽视；聚乙二醇滴眼液能够模拟黏蛋白的功能，促进结膜杯状细胞的修复，可作为补充黏蛋白的人工泪液使用。此外，磷脂等因其特殊的理化性质，逐渐被开发为新型的人工泪液成分，可保护角膜上皮、减少角膜新生血管的发生，为干眼治疗提供了新的选择。

1.2 促进泪液分泌 虽然人工泪液的各项理化性质已十分接近天然泪液，但其缺乏如脂质、生长因子、蛋白质、溶菌酶等天然泪液中具有的活性成分，因此，促进自身泪液分泌的药物被更多地使用，从而更好地恢复泪膜的生理功能。毒蕈碱胆碱能受体激动剂，如毛果芸香碱可与M受体结合，增加泪腺、唾液腺、汗腺等外分泌腺的分泌功能，从而促进泪液的产生。Kawakita等[7]研究发现，对于补充人工泪液无效的pSS干眼症患者研究发现，每日口服20mg匹鲁卡品可有效改善患者眼干、口干等症状，但鉴于其毒副作用，其对于不同人群的用药剂量需进一步研究探讨。国外研究发现，一种新的基质再生剂RGTA，可促进眼部病变的修复，改善干眼症状，适用于pSS干眼患者的治疗，但目前尚未广泛应用于临床[8]。

地夸磷索钠滴眼液是一种二核苷酸衍生物，作为P2Y2受体激动剂，可与结膜上皮细胞和杯状细胞膜上的P2Y2受体结合，通过上调激活钙离子通道，促进杯状细胞分泌黏蛋白及结膜上皮细胞水液的分泌。同时，研究证实，地夸磷索钠能促进脂质的形成，并升高能够结合黏蛋白基因在眼部角膜上皮细胞中的表达，从而刺激睑板腺细胞中脂质小泡的形成，改善睑板腺形态，增加泪膜稳定性[9]。因此地夸磷索钠滴眼液亦适用于pSS相关型干眼症患者的局部治疗。研究发现，应用3%地夸磷索钠滴眼液联合无防腐剂的玻璃酸钠滴眼液治疗pSS型干眼可显著提升治疗效果，安全性较高，患者依存性较好。

瑞巴派特作为黏蛋白分泌激动剂是一种喹啉酮衍生物，临床上主要用作胃黏膜保护剂，其可促进胃黏蛋白分泌，保护胃黏膜，治疗胃溃疡。研究发现，瑞巴派特亦可有效促进眼表黏蛋白分泌，达到治疗干眼的作用，2%瑞巴派特滴眼液已在国外上市，取得很好的治疗效果[10]。

此外，研究发现pSS患者口服干扰素-α、盐酸溴己新片、环戊硫酮片等口服药物，均可有效缓解干眼症状；患者服用后，泪膜破裂时间延长，泪液分泌量增加；但应注意口服药物与pSS治疗药物的关联性，且口服药物更适用于局部点眼治疗无效，干眼症状较重的pSS干眼患者。

1.3 促进眼表修复 pSS相关型干眼患者由于眼表微环境异常或损伤，以及眼表炎性因子的作用，会破坏角膜上皮功能及其完整性，因此pSS相关型干眼是角膜上皮损伤延迟愈合的原因之一。同时，由于外伤、感染、炎症、泪膜异常、眼表神经麻痹、睑缘病变、滥用药物等因素均会加重pSS患者的眼病疾病。研究表明，促进角膜上皮损伤的修复及其屏障结构的重建需要许多细胞生长因子的联合作用；而单纯补充人工泪液、促泌剂等虽能改善泪膜稳定性，但无法满足角膜上皮对细胞生长因子的需求[11]。成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、小牛血去蛋白提取物等均能刺激细胞再生，其中表皮生长因子能调控多种细胞信号转到途径，参与角膜上皮细胞增生及修复。小牛血去蛋白提取物可增加细胞内能量合成，加速代谢，刺激细胞再生从而促进角膜上皮修复，还可在角膜表面形成能够起到润滑作用的保护膜。在临床中，可根据pSS相关型干眼患者角膜上皮损伤程度，适量使用角膜修复剂，以达到促进上皮修复再生的作用。

1.4 抗炎药物治疗 炎症反应在pSS相关型干眼中起了重要作用，抗炎药物主要包括三类，分别为糖皮质激素类药物、非甾体类抗炎药物及免疫抑制剂。糖皮质激素可以抑制炎症细胞因子和趋化因子的产生和表达，促进淋巴细胞凋亡，从而达到抗炎作用，对于中重度干眼且伴有眼表炎症能达到很好的治疗作用。鉴于pSS相关型干眼的发生机制，局部应用糖皮质激素可以快速起效，达到抗炎、缓解干眼症状的作用，但由于其升高眼压、产生白内障、加重角膜上皮损伤等副作用，因此不宜长期大剂量使用，仅适用于短期治疗。

非甾体抗炎药具有抗炎、镇痛作用，常用于轻、中度干眼的治疗，临床常用的双氯芬酸钠滴眼液、普拉洛芬滴眼液均有良好效果。0.1%溴酚酸钠水合物滴眼液是新一代的非甾体抗炎药物，具有更好的亲脂性，增加了其穿透细胞膜的能力，可以选择性地抑制环氧合酶的作用减少前列腺素的合成，具有更好的抗炎作用[12]。Cho等[13]研究表明溴酚酸钠的抗炎作用是双氯芬酸钠的3.8倍，是普拉洛芬的10.9倍。非甾体类抗炎药物可避免应用糖皮质激素类药物引起的高眼压、白内障等副作用，亦适用于pSS相关型干眼的治疗，可用于无法耐受糖皮质激素副作用的干眼患者。

免疫抑制剂为一类免疫调节药物，临床上常用的有环孢素A(CsA)，其通过与亲环蛋白A结合，抑制T细胞激活剂钙调神经磷酸酶，阻断T细胞活化而达到抗炎作用。0.05%环孢素A滴眼液可有效促进泪液分泌，改善眼表状态，pSS患者应用后症状和体征改善明显。他克莫司(FK506)为另一类大环内酯类强效免疫抑制剂，其作用强于环孢素A；通过抑制淋巴细胞和毒性T细胞发挥作用[14]。Moscovici等[15]应用0.03%他克莫司滴眼液治疗pSS相关型干眼，结果提示pSS患者泪液分泌增多，泪膜破裂时间明显增加，证实他克莫司可有效改善患者泪液稳定性和眼表状态。有学者研究发现，他克莫司滴眼液应用于眼部后，可明显抑制激活早期眼表炎性因子，降低炎症因子的表达，从而改善眼表状态，恢复泪膜稳定性。目前在临床中，他克莫司滴眼液已广泛应用于各种眼表疾病的治疗。

1.5 自体血清 在pSS患者干眼的治疗过程中，当多种药物治疗及其他理化治疗无法达到良好效果时，自体血清制剂成为良好的泪液替代品。血清中含有泪液中的多种成分，包括各种活性因子、IgG、各种补体、溶菌酶等，可有效抑制细胞凋亡，并起到促进眼表修复的作用。Rosaria等[16]研究表明，血清中含有多种生长因子和抗炎因子，具有包括表皮生长因子、转化生长因子、维生素A等在内的多种活性成分，具有良好的抗炎及促进眼表修复作用。Alio等[17]通过应用富含血小板的血浆治疗了368例中、重度干眼患者，发现经过6周的持续治疗后，87.5%的患者主观症状好转，76.1%的患者角膜荧光染色面积减少。研究表明，自体同源血清滴眼液对于常规药物无法缓解的顽固性干眼可起到良好的疗效。但由于全血及血清需要患者定期抽血，其来源、制备存在一定困难，且血清储存时间较短，极易污染，因此临床上并未大面积推广。鉴于自体血清的特殊性，其更适用于常规药物治疗无效，反复发作，迁延不愈的中、重度pSS相关型干眼患者。

1.6 抗生素 对于pSS患者而言，因其特殊的免疫机制，眼表较正常人更具有易感性，因此，干眼治疗药物与抗生素滴眼液的联合应用，对于合并睑缘炎及眼表感染的患者尤为重要。由于泪膜脂质层的破坏，泪膜稳定性下降，加之睑缘炎症刺激眼表，更加重了患者的不适感。研究表明，阿奇霉素能够修复脂质中的部分成分，增加泪膜稳定性，且可抑制炎症反应，并具有保护上皮屏障的作用，对合并睑缘炎或睑板腺功能不全的pSS干眼患者较为适用[18]。 四环素类药物可适用于脂质异常型干眼，但其安全性和疗效有待进一步探讨研究。

1.7 新型药物 近年来，各类新型干眼治疗药物层出不穷，其中全氟己基辛烷是一种纯油性的药物，主要针对睑板腺功能异常的干眼治疗，其无水状态，可避免防腐剂的应用，减少眼表毒副作用，目前已在开展临床试验[19]。Tivanisiran是一种双链小干扰RNA寡核苷酸，可有效抑制pSS干眼患者出现的神经疼痛症状，属于一种基因疗法。临床试验结果提示1.125%的浓度药物可明显减轻眼部不适感，同时可有效改善患者眼表充血状态，增加患者舒适度[20]。胸腺素β4作为一种多功能蛋白，可促进细胞迁移、分化以及调节基因表达，其中黏附因子层黏连蛋白-332可参与细胞之间或细胞与基质之间的黏附，对角膜上皮迁移起到关键作用；动物模型研究发现，胸腺素β4可起到提高结膜杯状细胞数量、增加黏蛋白层分泌、降低炎性因子的作用，从而达到治疗干眼的目的，目前临床试验仍在进行中[21]。

2 手术治疗

泪道栓塞和泪点封闭主要用于水样层缺乏明显的pSS干眼患者。Chen F等[22]将泪管胶原塞阻塞于干眼患者一侧上泪小点和另一侧下泪小点，可有效缓解患者干眼症状及泪膜破裂时间、泪液分泌量等指标，且阻塞上泪小点和小泪小点的效果无明显差异。另一项研究发现，用硅胶栓子栓塞泪点，结果提示治疗数周后泪液渗透压明显下降，各项治疗指标较治疗前明显改善。由于pSS相关型干眼患者泪液分泌减少，适用于泪道栓塞、泪点封闭等手术治疗，但由于可能会引起泪点扩张、泪小管炎、泪小管肉芽肿等并发症，栓子的材质及安全性有待进一步研究，且由于pSS患者本身的免疫缺陷，因此并不作为pSS患者治疗首选。此外，下泪小点烧灼也是部分临床医师应用的治疗方式，该治疗操作简单，以电凝笔垂直烧灼下泪小点以达到封闭作用，不存在植入物刺激、肉芽肿形成、泪小管炎等并发症，可视情况选用[23]。

3 物理治疗

由于pSS相关型干眼的发病机制复杂，除药物治疗外，应解除诱发或加重干眼症状的危险因素，因此，物理治疗做为pSS相关型干眼的辅助治疗亦十分重要。对于合并睑板腺功能障碍的pSS患者，局部热敷联合睑板腺按摩，可促进异常脂质的排除，解除睑板腺阻塞，缓解干眼症状。其次，睑缘清洁对于伴有睑缘异常的pSS患者十分必要，可减少睑缘脂质的异常堆积，增加泪膜稳定性。热敷熏蒸治疗可以通过其加热作用增加脂质的流动性，促进睑板腺功能的恢复。佩戴巩膜镜可以减少泪液蒸发，减轻干眼症状，但价格昂贵，部分患者异物感明显。此外，佩戴湿房镜、硅胶眼罩等均能提供密闭环境，减少泪液蒸发，可作为pSS干眼的辅助治疗。近年来，各种干眼治疗的上市使得强脉冲光治疗和热脉动治疗成为伴有睑板腺功能不全的pSS患者干眼治疗的新方式，可以通过热效应、光调节作用及脉冲式按摩促进睑板腺的修复，有效提高眼表泪膜稳定性，促进眼表修复。由于其安全性和舒适度均较高，受到很多患者的追捧。

4 中医传统治疗

中医治疗采用辨证施治，对pSS相关型干眼的治疗可以标本兼顾、全面调理，进一步患者干眼症状，改善干眼相关指标。中医药熏蒸可使药物直接作用于眼表，改善眼周血供，患者眼部疲劳及干涩症状。研究发现，以石斛、玄参、菊花、金银花制备药物置于中药熏蒸仪内用于治疗，可有效患者干眼症状。针灸疗法可以行气通络、活血养血，促进泪腺分泌，改善自觉症状。但中医治疗干眼仍存在缺乏客观指标、尚无统一标准等诸多问题，仅作为辅助治疗并未推广。临床中，中西医结合治疗常起到良好的效果。

综上所述，pSS为一类系统性自身免疫性疾病，其疾病本身具有治疗一定的复杂性。而pSS相关型干眼症作为pSS疾病的重要组成部分，为混合型干眼，单纯某一项治疗方式无法达到较理想的治疗效果，因此，需要免疫科医师和眼科医师共同努力，为患者施行联合化、个性化、规范化的治疗方案，使广大pSS患者受益。