甘油三酯葡萄糖乘积指数与糖尿病血管病变的研究进展

蔡薇 杨堰焯 刘昊凌

(哈尔滨医科大学附属第一医院内分泌科，黑龙江 哈尔滨 150001)

目前，流行病学报告显示全球有5.37亿人患有糖尿病，预计到2045年这一数字将增加到7.83亿人[1]。2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)及其糖尿病血管并发症给个人、社会和国家带来了巨大的经济负担。早期有效地识别糖尿病可降低早期发病率，提高患者的生活质量。最近研究表明血清甘油三酯葡萄糖乘积指数(triglyceride-glucose index，TyG指数)是一种新型的胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)替代指标[2]，因其简单、经济，可重复性高，在T2DM及其慢性并发症研究中受到广泛关注。现将TyG指数在IR和T2DM的发病风险预测以及T2DM患者血管病变的研究进展进行阐述。

1 TyG指数与T2DM发病风险

既往研究[3]表明，IR和β细胞功能障碍是T2DM的病理生理学特征，并且在T2DM诊断前已存在多年。最近的一项研究[4]表明，在中国成年人中，IR与糖尿病发病风险的关系比β细胞功能障碍更密切。因此，早期检测IR成为预防T2DM及并发症的重要工具之一。葡萄糖钳夹技术是测定胰岛素敏感性的“金标准”[5]，因其复杂、昂贵，临床中难以使用，继而于1985年提出以空腹血糖(fasting blood glucose，FPG)水平和胰岛素浓度为变量的稳态模型IR指数(HOMA-IR)来间接测量IR[6]，然而HOMA-IR的可重复性欠佳，并且缺乏测量空腹胰岛素浓度的标准分析。TyG指数，用Ln[血清甘油三酯(TG)(mg/dL)×FPG(mg/dL)/2]计算所得，作为一种标准化和易获得的IR指标，易于应用在T2DM发病风险与T2DM的诊断研究中。

1.1 TyG指数与IR

通过高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术的研究表明TyG指数与IR具有高度相关性。其中一项对墨西哥西部人群的研究[2]显示：无论性别、肥胖或糖尿病等，TyG指数与钳夹技术测定的葡萄糖代谢率(M)显著相关。TyG指数诊断的最佳值为4.68，具有较高的敏感性(96.5%)和特异性(85.0%)，且TyG(-0.681)和HOMA-IR(-0.765)与M的相关系数相似，表明TyG指数可在大规模研究中识别IR或检查糖尿病高危人群[2]。在巴西人群中，TyG指数在评估IR方面显示出比HOMA-IR更好的表现[7]。此外，Rodríguez-Morán等[8]发现TyG指数也可用于识别青春期前和青春期儿童的IR。然而由于TG水平受种族和类固醇激素的影响，仍需进一步地评估不同人群中的TyG指数。另外一些研究[9]通过HOMA-IR来评估IR发现，当体重指数(body mass index，BMI)或腰围(waist circumference，WC)与TyG指数联合应用时曲线下面积显著增加，其判别准确率高于TyG指数和其他IR代替指标，然而为了准确地评估IR与TyG-BMI和TyG-WC的相关性，需进一步通过葡萄糖钳夹试验进行验证。

1.2 TyG指数与T2DM发病风险预测

一项韩国队列研究[10]指出TyG指数预测T2DM的风险优于HOMA-IR。在欧洲白人人群中，多变量分析显示TyG指数增加一个标准差与T2DM风险增加54%相关。在相同的人群中，他们还发现TyG指数比FPG或TG在预测未来糖尿病方面更有用[11]，然而由于种族差异，TyG指数预测T2DM风险是否优于FPG和餐后2 h血糖具有争议性。在对伊朗人群的研究中发现，FPG和餐后2 h血糖比TyG指数、HOMA-IR和TG/高密度脂蛋白胆固醇能更可靠地预测T2DM[12]。尽管如此，一项TyG指数独立预测T2DM风险的荟萃分析指出，无论社会人口学和代谢危险因素如何，TyG指数的增加都与T2DM的风险存在正相关且显著相关，并提出TyG指数有可能成为识别T2DM风险的一种实用工具。然而，由于在总体危险比和相对危险度分析中表现出高度的异质性，还需更多的研究来证实这一结果[13]。此外，一项对中国人群的糖尿病前期预测研究[14]表明，TyG指数与FPG相比具有相似的预测价值，而且女性和肥胖者中有优于FPG的趋势，并且TyG指数是单纯糖耐量受损的一个较好的预测因子，可早期识别单纯糖耐量受损的高危人群。另外Zheng等[15]发现TyG-WC是预测糖尿病前期和糖尿病的最佳标志物。因此，TyG指数在预测糖尿病前期和T2DM发病风险时仍具有价值。

1.3 TyG指数与T2DM诊断

目前，口服葡萄糖耐量试验是诊断糖尿病前期和糖尿病的金标准，美国糖尿病学会已通过标准化糖化血红蛋白用于糖尿病前期和糖尿病的诊断。近期德国一项关于内脏脂肪指数、脂质蓄积指数和TyG指数来区分糖尿病前期和糖尿病的研究[16]中显示，TyG指数分界值最稳定，曲线下面积最大为0.762，表明TyG指数对糖尿病前期和糖尿病具有一定的鉴别能力。然而，TyG指数在T2DM诊断方面的价值未来需大量的研究去探讨。

TyG指数作为葡萄糖与血脂的综合体，其在T2DM发病风险中的作用可能与葡萄糖毒性和脂毒性有关。一方面，血液中TG的增加有助于抑制胰岛素的活性、炎症细胞因子的产生和肌肉的分解代谢，而胰岛细胞中过量的TG会破坏β细胞功能[17]。另一方面，升高的葡萄糖浓度通过提高活性氧的水平对β细胞产生毒性作用[18]。这些机制已在一项干预研究[19]中得到证实，研究结果表明通过降低TG和FBG水平，改善了胰岛素的分泌能力和IR的状态。尽管提出了途径，但还需更多的机制研究来揭示不同种族中TyG指数对糖尿病发生和发展的作用。

2 TyG指数与T2DM患者的大血管病变

动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)是糖尿病患者致残和致死的主要原因，也是造成糖尿病直接和间接成本的最大原因[20]。IR是导致ASCVD的主要潜在危险因素，可能的机制[21]有：(1)IR的基本分子病因，可通过抑制一氧化氮的产生(内皮功能障碍)和刺激MAPK通路直接导致ASCVD的发展。此外，IR的炎症和促凝血特性也可能导致动脉粥样硬化的加速。(2)IR引起代偿性高胰岛素血症，慢性高胰岛素血症会增加低密度脂蛋白胆固醇的合成、血管平滑肌细胞的生长和增殖、低密度脂蛋白胆固醇向动脉平滑肌细胞的运输，以及激活与炎症相关的基因。(3)IR与一系列心脏代谢异常之间的关联，如血脂异常、高血糖、高血压和肥胖等。虽然无证据表明TG直接发挥致ASCVD的作用，但富含TG的脂蛋白在内皮下空间或内皮表面脂解过程中释放的游离脂肪酸可对内皮细胞和单核细胞衍生的巨噬细胞产生促炎作用。此外，富含TG的脂蛋白代谢异常还可通过影响其他类型的脂蛋白导致动脉粥样硬化[22]。有研究[22]表明，高TG血症有利于形成小而致密的低密度脂蛋白，可能增加动脉粥样硬化性，以及使小而密的高密度脂蛋白颗粒脂质组和蛋白质组受到干扰，导致血管保护功能减弱。而高血糖可直接或间接地与加速动脉粥样硬化过程有关[23]。因而，TyG指数作为结合血糖与血脂的新型IR指标，在健康人群和T2DM患者的ASCVD研究中受到广泛关注。

一项招募了4 319例韩国健康成年人的横断面研究[24]表明，与HOMA-IR相比，TyG指数与冠状动脉钙化的存在更独立相关。此外，Irace等[25]发现，TyG指数与颈动脉粥样硬化的相关性比HOMA-IR更好。另一项TyG指数与ASCVD队列研究的荟萃分析[26]显示，在基线无ASCVD 的人群中，较高的 TyG 指数可能与较高的ASCVD、冠状动脉疾病和卒中的发生率独立相关。T2DM的ASCVD研究中TyG指数也有类似效果，Lee等[27]研究显示TyG指数与T2DM无症状受试者的冠状动脉狭窄相关，与有心血管危险因素的受试者显著相关。另一项中国的研究[28]指出，TyG指数可预测T2DM患者初发稳定性冠状动脉疾病的不良心血管事件的预后。然而，比较FPG、糖化血红蛋白和TyG指数对T2DM患者的ASCVD影响发现，尽管FPG和TyG指数都与心血管事件的发生率有关，但FPG对心血管事件的预测能力强于TyG指数[29]。因此，需进一步探讨TyG指数对预测T2DM患者的ASCVD事件的价值。

3 TyG指数与T2DM患者的微血管病变

3.1 TyG指数与糖尿病肾病

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是终末期肾衰竭的最重要原因，增加了T2DM患者的心血管发病率和死亡率[30]。近期研究[31-32]发现TyG指数与T2DM患者的DN独立相关，是比HOMA2-IR更好地识别DN的标志物。一项针对T2DM患者中新诊断的DN(经活检证实)的研究[33]表明，TyG指数与DN之间存在非线性关系，TyG指数>9.07可能是识别DN高危个体的预后阈值。TyG指数和DN风险关联的机制可能与TyG指数作为IR的标志物有关：(1)IR与肾小球毛细血管静水压升高相关，导致肾血管通透性增加，最终导致肾小球超滤[34]。(2)IR与DN联系起来的其他机制可能是炎症、氧化应激[35]、代谢性酸中毒[36]和脂毒增加[37]，从而导致微血管病变的发展。此外，一项中国普通人群的研究[38]显示，TyG指数可作为优化预防肾小球滤过率降低的风险指标，同时研究还表明控制血糖和血脂对于防止肾损害的发展和进展的重要性。因此，TyG指数有助于确定需进一步强化干预的肾损害高危人群。

3.2 TyG指数与糖尿病视网膜病变

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病慢性微血管并发症，据评估，糖尿病患者中有34.6%受DR影响，高血糖、血脂异常和高血压是DR终点(增殖性糖尿病视网膜病变和糖尿病性黄斑水肿)的重要危险因素[39]。一项涉及13 473例参与者的研究[40]表明，TG水平与DR风险之间存在独立的正相关。TyG指数在DR中的研究报道较少。一项横断面研究[32]显示DR与较高的TyG指数(OR=1.453)相关，在第4个四分位数中，有无DR的比例有显著差异。另外，一项关于omentin-1(一种新型脂肪因子)与DR的临床试验[41]发现，omentin-1是DR的最佳判别因子，TyG指数作为IR的标志物与omentin-1呈显著负相关，与DR严重程度呈正相关，而HOMA-IR表现出较弱的相关性。由此可见，TyG指数可作为DR患者IR的筛选标志物。

4 展望

TyG指数作为一种IR替代指标，其简单、经济和标准化，有利于在临床工作中实施，有助于早期筛查T2DM及糖尿病血管病变的高危人群。然而考虑到TG水平受种族和类固醇激素的影响，TyG指数仍需在不同种族人群中进一步地研究。此外，随着TyG指数联合肥胖参数BMI或WC的应用，未来需大量研究来探讨其可行性，以找到识别高危人群的最佳指标。