肾传入神经在高血压中的调节作用

薛欣瑞 殷跃辉

(1.重庆医科大学研究生院，重庆 400010； 2.重庆医科大学附属第二医院心血管内科，重庆 400010)

交感神经系统的过度激活在高血压等心血管疾病的发生、发展及维持中起着重要作用。肾脏作为交感神经的承受者，也是交感神经活性的促进者，而肾脏局部神经，包括由中枢神经发出到肾脏的肾传出神经(efferent renal nerve，ERN)和从肾脏投射至脊髓的肾传入神经(afferent renal nerve，ARN)，在血压调节中尤其重要。肾去神经术(renal denervation，RDN)通过破坏ERN和ARN以降低全身交感神经系统活性，产生确切的降压效应，已被应用于治疗高血压。因此，进一步了解肾脏神经与中枢神经系统的相互作用及其在高血压中的致病机制，有利于充分认识RDN的治疗潜力。既往研究表明，ERN通过交感神经系统上调肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性，减少肾血流量和增加水钠潴留，上调血压水平，消融ERN可减少肾素释放和增强水钠排泄来降低血压。然而，ARN在血压调节中的具体机制尚未完全阐明，现拟对ARN的解剖和生理功能进行简要综述，并介绍在RDN中破坏ARN产生的可能的降压机制。

1 ARN的解剖及生理作用

ARN主要起源于输尿管近端肾血管周围，以及肾盂外膜和平滑肌层[1]。ARN的神经元胞体位于脊柱第8胸椎～第4腰椎节段的背根神经节内，其向脊髓背角投射，然后在脊髓背角Ⅰ、Ⅲ～Ⅴ层与中间神经元形成突触连接，再投射至孤束核、延髓头端腹外侧区、视前区、穹隆下器和室旁核等区域，参与调节心血管活动和全身交感神经活性[1]。在组织学构成上，多数ARN是传导速度较慢的无髓鞘C纤维，少数是传导速度较快的有髓鞘Aδ纤维。根据ARN对不同刺激的反应可将其分为机械敏感性和化学敏感性两种功能类型[1]。机械感受器随肾盂、肾动脉、肾静脉或肾间质压力的增加而激活，化学感受器可对肾脏内的化学刺激做出反应，如高渗氯化钠、辣椒素、缓激肽和腺苷等[1]。免疫组织化学研究[2-3]显示ARN的主要神经递质是降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)和P物质(substance P，SP)，可通过追踪CGRP和SP来定位ARN。SP和CGRP还参与ARN活性的调节。将SP和CGRP注入肾盂均会增加ARN活性[4]。有研究[5]表明CGRP可通过延缓SP的代谢来激活肾盂，从而增加可用于刺激SP受体的SP数量，这说明SP和CGRP在肾盂ARN激活过程中具有协同作用。

瞬时受体电位香草酸亚型1通道，又称为辣椒素受体通道，主要表达于支配心血管和肾脏组织传入神经的C纤维或Aδ纤维中，可被辣椒素等物质激活，引起包括SP和CGRP在内的多种感觉神经肽释放，参与到ARN的活性调节[6]。除了对ARN的激活作用，高浓度辣椒素还可通过消融无髓鞘C纤维破坏传入神经，已被应用于选择性消融ARN[7]。

2 肾-肾反射

肾盂内的病理生理状况的改变会引起同侧ARN活性、对侧ERN活性和对侧肾脏水钠排泄功能的改变，这种交感神经反应称之为肾-肾反射[8]。肾-肾反射分为抑制性肾-肾反射(inhibitory renal reflex，IRR)和兴奋性肾-肾反射(excitatory renal reflex，ERR)两种相反的类型，并分别由机械敏感性和化学敏感性ARN纤维介导[9]。

IRR指一侧肾脏肾盂内的机械感受器激活引起对侧ERN活性降低，从而促进水钠排泄，维持血压正常[9]。早期动物研究[8]证实，通过增加输尿管压力，刺激机械感受器会引起对侧肾血流量及尿钠排泄减少，而且这种效应可被同侧或对侧RDN以及切断脊柱第6胸椎所消除，这表明该效应为肾反射。

与IRR相对的是ERR，即一侧肾脏肾盂内化学感受器兴奋引起对侧ERN活性增加，促进水钠潴留，从而引起血压升高[10]。Katholi等[11]的早期研究显示，将腺苷直接注入肾动脉会引起血压和血浆去甲肾上腺素升高，而预先施行RDN后再注人腺苷，则不会出现上述两种效应。Smits等[12]报道，将缓激肽注入大鼠的肾动脉也会使血压升高，但RDN术后注射缓激肽不会出现升压反应。Barry等[13]进一步研究发现，肾动脉内注射缓激肽产生的升压反应是通过诱导ARN激活，引起对侧肾神经介导的抗尿钠排泄和抗利尿作用所致。近期有报道[14-15]显示，肾内注入辣椒素产生的化学刺激会激活ERR，导致交感神经兴奋、血压升高和心率加快，且该效应由室旁核中的白介素-1β介导。但需指出的是，大多数旨在评估肾-肾反射介导的交感神经反应的研究都是在麻醉动物身上进行的，而麻醉深度不同会不同程度地改变感觉神经功能。因此，对ARN化学感受器的生理意义及ERR的功能还需更深入的研究。

ARN功能亢进与肾-肾反射控制失调有关，抑制IRR和/或激活ERR会导致血压升高。在IRR功能完整或占优势的高血压患者中，施行RDN可能会减弱术后的降压作用。因此，亟需一种方法来评估两种肾-肾反射功能，指导筛选适合的患者进行RDN治疗。

3 ARN与中枢调节

肾脏通过传入神经与中枢神经系统相联系。肾脏内各种理化刺激产生的信号经ARN传递至与交感神经活性调节相关的大脑区域，其中室旁核是感觉信号的主要整合中枢之一，并在调节交感神经输出中起着重要作用[16]。

室旁核也是肾-肾反射中枢神经回路的重要组成部分。Ye等[14]发现，室旁核神经元的破坏能消除辣椒素诱导的ERR。有研究[17]提出室旁核也有参与IRR的可能性，例如室旁核损伤减弱了与体积扩张相关的肾脏交感神经抑制作用。

室旁核中兴奋性和抑制性突触传入不平衡是高血压交感神经活性增强的基础[18]。γ-氨基丁酸起着神经抑制作用。在高血压合并慢性肾脏病大鼠中，RDN可能通过阻断ARN至孤束核的信号输入，恢复抑制性神经递质γ-氨基丁酸的含量，降低中枢交感神经兴奋性，从而抑制高血压的发展[19]。Milanez等[20]通过两肾一夹型高血压大鼠模型进一步表明，室旁核中γ-氨基丁酸能神经传递改善部分可归因于ARN的去除。此外该研究[20]还表明ARN可能参与两肾一夹型高血压大鼠室旁核炎症状态的诱导，而室旁核中氧化应激和炎症是高血压和其他心血管疾病交感神经活性增加的原因之一。

在慢性心力衰竭大鼠中，RDN可使室旁核中内源性神经元型一氧化氮合酶恢复，从而增加具有交感神经抑制作用的一氧化氮含量，减少慢性心力衰竭期间的交感神经驱动力[21]。有证据进一步表明室旁核中神经元型一氧化氮合酶的恢复是选择性肾去传入神经(afferent renal denervation，A-RDN)所致[22]。

交感神经过度激活在高血压、慢性心力衰竭和慢性肾衰竭的发生和发展中都起着重要作用[23]，因此有理由推测RDN的降压效果部分归因于去除ARN引起中枢神经系统中抑制性神经递质含量的恢复。总之，这些结果表明ARN与中枢神经系统中兴奋性和抑制性神经递质平衡密切相关。

4 ARN与炎症

高血压的发病机制主要归因于脉管系统、肾脏和中枢神经系统功能紊乱，但炎症也参与了高血压的发生和发展。在高血压和肾脏损伤等状态下，肾脏释放趋化因子募集免疫细胞，释放炎症因子，如肿瘤坏死因子-α、白介素-6和γ干扰素等，这些炎症因子可能刺激ARN，导致交感神经系统的慢性激活并引起相应的病理改变[24]。此外，有研究人员认为，炎性免疫细胞，如巨噬细胞和树突状细胞，可能通过与ARN的直接相互作用间接与中枢神经系统相联系[25]。

缓激肽是免疫反应所产生的一种炎症介导因子，除参与ERR外，其不仅能与中枢神经系统相互作用，还能刺激包括ARN在内的周围传入神经，从而促进与高血压相关的交感神经兴奋[26]。在建立醋酸脱氧皮质酮-盐高血压模型的过程中，肾脏中T细胞浸润及炎症因子的产生增加，虽然与通过手术切除ARN及ERN的完全肾去神经(total afferent renal denervation，T-RDN)相比，A-RDN的抗炎效果较弱，但二者具有相似的降压作用[27]。有趣的是，有研究[28]显示T-RDN可降低血管紧张素Ⅱ诱发的高血压，并防止T细胞浸润和随后的肾损伤，但A-RDN并未改善血管紧张素Ⅱ诱发的高血压或肾脏炎症。这些报告表明，将传入神经与肾脏炎症联系起来的机制仍然是推测性的，未来仍需进一步的研究来阐明肾脏炎症介质对ARN的激活及其在血压调节中的作用，并探明ARN在不同高血压动物模型中是否与炎症机制相关。

5 ARN与高血压

随着对ARN解剖、生理及病理功能认识的深入，人们逐渐认识到ARN与高血压的发生和维持密切相关。在单肾一夹和两肾一夹型高血压大鼠及醋酸脱氧皮质酮-盐高血压小鼠模型中ARN活性显著升高[27，29-30]，在这些模型中，脊神经后根切断术[30-31]或A-RDN[7，29]可降低动脉血压。在5/6肾切除致慢性肾衰竭大鼠模型中，A-RDN与脊神经后根切断术均能降低动脉压，降低交感神经活性[32]。但需指出的是，一些高血压动物模型，例如Dahl盐敏感大鼠模型，T-RDN能降低血压，但A-RDN无降压效果[33]，这提示RDN降低血压的机制依赖于模型。这种现象可能取决于ERN和ARN哪一种神经纤维占主导作用。此外，来自临床的数据显示，顽固性高血压患者在RDN后12个月随访期内观察到骨骼肌交感神经活性降低，并伴随血压显著性持续下降，提示中枢交感神经的持续减少是因消融ARN所致[34]。两项RDN的临床试验观察到消融术后有持续至少3个月的降压滞后期，这与中枢机制需要时间适应来自肾脏传入信号的减少相一致[35-36]。总之，这些观察及实验结果表明，ARN在高血压发病机制中具有重要作用，RDN的降压效果部分由A-RDN介导。

6 总结与展望

RDN通过去除ARN和ERN已被证明能有效降低血压，但RDN降压作用的潜在机制仍不完全清楚。相较于ERN，人们对ARN的生理、病理生理功能的作用认知相对不足。目前认为ARN通过肾-肾反射与ERN相互作用共同调节交感神经活性，参与血压调控。但肾-肾反射在正常生理状态及病理状态下的作用，以及ARN与ERN的相互作用还需进一步探索及阐明。如何筛选ERR占主导的患者，并避免不适当的消融也是临床需解决的问题。越来越多的研究表明，炎症可能是ARN不适当激活的一个关键原因，但引起ARN活性升高的机制和因素尚未确定。在中枢神经系统，ARN可能是通过恢复抑制性神经递质，以及平衡兴奋性和抑制性突触输入来起到降压作用，这些都需今后进一步研究明确。