多发性骨髓瘤及其肾损伤发病机制与治疗的研究进展

杨灿华

广西医科大学附属武鸣医院, 广西南宁市 530199

多发性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)为浆细胞疾病，属于恶性病变，疾病定义为：骨髓内克隆浆细胞占比超出1/10或浓度在3g/dl以上，经血清蛋白电泳检查可检测到单克隆峰，至少包含一种骨髓瘤定义事件(肾功能损害、高钙血症、贫血或溶骨性病变)[1]。国际骨髓瘤对疾病定义做了进一步的修订：超出60%的骨髓细胞为克隆浆细胞，参与未参与轻链比为100甚至更高，经磁共振检查显示无溶骨性病变时，局灶性病变直径不短于5mm[2]。该疾病是血液系统恶性肿瘤病变的重要类型，浆细胞异常增生，使得恶性细胞于骨髓处聚集，可影响正常血液细胞生长与繁殖，对骨组织造成不同程度的损伤。患者确诊时，多伴随骨骼、心脏、肾脏等多处并发症，增加疾病复杂性和治疗难度[3]。现将多发性骨髓瘤及其肾损伤发生机制与治疗进展综述如下。

1 肾损伤病理表现和发生机制

多发性骨髓瘤肾损伤即为骨髓瘤管型肾病，是骨髓细胞浸润后，异常免疫球蛋白大量自肾脏外排导致的肾脏疾病。目前多发性骨髓瘤的病因尚未明确，其可能与病毒感染、电离辐射、家族遗传等因素有关，也受基因重组、淋巴因子调节异常影响[4]。骨髓瘤管型肾病的出现受多种因素影响，轻链蛋白肾毒性是引发疾病的最重要的因素；正常个体生成的单克隆免疫球蛋白游离轻链在近端小管重吸收和分解作用下，在尿液中水平极低，以多克隆轻链为主，而多发性骨髓瘤患者血清单克隆免疫球蛋白游离轻链明显增加，可通过直接毒性、炎性作用损伤肾小管，增强近端小管上皮细胞内吞受体作用，肾小球滤过轻链在近端小管重吸收能力的最大值，轻链到达远端肾小管后， 在酸性小管液中结合形成管型，使得远端小管被阻塞，引发肾损伤[5-6]。多发性骨髓瘤肾损伤发生机制[7-8]主要有以下三点:(1)直接损伤肾小管：近端肾小管于单克隆免疫球蛋白游离轻链内暴露，使得溶酶体活性增加，抑制DNA降解和有丝分裂活性，导致细胞核碎裂与溶解，最终引起细胞坏死。(2)炎性作用：此为多发性骨髓瘤肾损伤最重要的发生机制，单克隆免疫球蛋白游离轻链对尽管小管上皮细胞上的磷酸、氨基酸和葡萄糖运输有阻止作用，可影响细胞营养供给，对氧化还原通道有激活作用，引起炎症因子释放；也可与内吞受体串联，增加内吞能力，诱发炎症反应。在此作用下，近端小管上皮细胞表型转化，导致细胞纤维化或萎缩，损伤肾脏结构与功能。(3)管型形成：多发性骨髓瘤患者血液内的单克隆免疫球蛋白游离轻链增多，超出近端小管上皮细胞内吞能力，到达远端小管，结合Tamm-Horsfall 蛋白，并与后者发生作用，导致管型，使得肾小管被阻塞，增加管腔阻力，降低血流量，使得肾脏萎缩，甚至发展为肾衰竭。

2 管型肾病病理表现和诊断标准

肾功能损害既是多发性骨髓瘤患者重要表现，也是疾病发展过程中常见的并发症，疾病发生后，患者可出现小管间质病变，引起不同程度的慢性肾脏病[9]。患者就诊时，多出现肾功能不全，发病早期可有贫血症状，半数以上患者有蛋白尿症状，24h尿蛋白定量以中、大量尿蛋白为主，出现肾病综合征时，应排除单克隆免疫球蛋白沉积病或肾淀粉样变。急性肾损伤多发生在肾功能正常或慢性肾功能衰竭的基础上，患者有以下表现：(1)年龄在40岁以上，存在原因不明肾功能不全；(2)贫血严重性和肾损伤程度不一致；(3)肾功能不全伴高血钙；(4)肾病早期伴贫血和肾衰竭，肾病综合征无血尿与高血压；(5)血沉水平快速上升，伴随高蛋白血症，呼吸系统和泌尿系统易感染；(6)24h尿蛋白与尿常规蛋白结果不一致，应考虑多发性骨髓瘤肾损伤。21世纪初期，临床引入溶骨性病变标准，并将肾功能损害临界值定义为血肌酐>2mg/dl，但该范围无法将所有肾损伤患者包括在内。为进一步明确肾功能损害标准，临床将多发性骨髓瘤肾损伤定义为血肌酐>2mg/dl，或血肌酐清除率<40ml/mim或肾小球滤过率<60ml/(min·1.73m2)[10]。多发性骨髓瘤肾损伤多为肾小管间质损伤，也有患者累及肾小球，通常无须肾活检，但在以下三种情况下应考虑肾活检：(1)肾损伤多为肾小球损伤，24h尿蛋白>1g；(2)血流动力学稳定者出现急性肾损伤；(3)伴随多种致病因素，评估疾病有无可逆性。

3 多发性骨髓瘤肾损伤治疗

与肾功能正常的多发性骨髓瘤患者比较，合并肾损伤者生存期明显缩短，且患者损伤程度越高，生存期越短。因此对多发性骨髓瘤患者予以准确诊断、定期随访，可帮助患者改善预后，延长生存期；此外根据患者疾病严重程度采取针对性治疗，可降低死亡风险，改善患者生存质量。目前，临床已探讨出多种治疗的措施，如药物治疗(免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂)、血液透析、自体造血干细胞移植方案和嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。

3.1 免疫调节剂 (1)沙利度胺：沙利度胺为免疫调节药物，其对血管生成有抑制作用，也可抑制整合素亚基合成，发挥抗肿瘤作用，同时，可在环氧化物酶2作用下降低肿瘤内微血管密度，抑制肿瘤病变进一步发展。对肾损伤患者进行治疗时，通过口服方式给药，给药剂量通常为25～50mg/次，4次/d，或遵照医嘱用药。需要注意的是，该药物可能会有嗜睡、疲劳、周围神经病变和便秘等不良反应。(2)来那度胺：该药物与沙利度胺类似，与后者比较疗效更明显，副作用更小，为免疫调节药物，可联合地塞米松对骨髓瘤患者进行治疗。该药物具有多种作用机制，主要包括抗肿瘤、抑制血管生成和免疫调节，对骨髓基质细胞支持有抑制作用，进而抑制新生血管的出现，减少对骨髓组织的破坏，也可对机体免疫状态予以调节，诱导肿瘤细胞凋亡。它能够与泛素E3连接酶互相作用，并以该酶为靶向点降解转录因子水平，通过定位酶的活性来发挥作用，对疾病进行治疗。对伴随肾损伤的多发性骨髓瘤患者进行治疗时，最大耐受量被确定为25mg/d，连续用药21d后停用7d,以28d为1个治疗周期，用药后可能会出现血小板减少、中性粒细胞减少等不良反应，患者应减少药物剂量或是停止用药，遵照医嘱使用血液制品或生长因子，用药期间加强随访，由血液科医生指导，用药前3个月重视血常规、肾功能检查，存在不适时及时就诊。(3)泊马度胺：同为免疫调节剂，其作用包括免疫调节、抑制基质支持和抗骨髓瘤，主要被用于经过两种药物(来那度胺或一种蛋白酶体抑制剂)治疗无效或最后1次治疗60d内病情仍进展的患者。对多发性骨髓瘤伴肾损伤患者进行治疗时，药物剂量为4mg/d，连续用药3周后，停用1周；需警惕该药物可导致患者出现恶心呕吐、腹泻、中性粒细胞减少等不良反应。

3.2 蛋白酶体抑制剂 (1)硼替佐米为第一代蛋白酶体抑制剂，其作用机制体现为能够缓解机体炎症状态，延长细胞生长周期，抑制肿瘤细胞生长状态，阻碍血管形成，能够在此基础上降低单克隆轻链水平，可对机体受损肾功能起到改善作用；同时，该药对细胞信号传导和基因表达有调节作用，可对肾脏近端小管起到保护作用，使其免受核因子κB的抗凋亡作用。用法：每次1.3mg/m2,d1、d4、d8、d11给药，21～28d为1个疗程。需注意观察该药可能引起周围神经病变、带状疱疹和血细胞减少等不良反应。(2)卡非佐米为第二代蛋白酶体抑制剂，可用来治疗既往至少用过2种药物(硼替佐米和1种免疫调节剂)的多发性骨髓瘤患者，该药物为靶向抑制剂，特异性强，不可逆，对20S蛋白酶体的糜蛋白酶有抑制作用，与硼替佐米比较，效力和耐药性更好[11]。该药治疗，28d为1个疗程，每个疗程的d1、d2、d8、d9、d15和d16静脉注射，剂量为20mg/m2。需密切关注有无心脏毒性、急性肾损害和肺动脉高压等并发症。

3.3 血液净化 血液净化包括血液透析和血液滤过等，是将患者血液引出体外，并通过净化装置将致病物质去除，以净化血液，预防并治疗疾病。(1)高截留量血液透析：血液透析是肾脏替代疗法之一，引流体内血液至体外，在透析器作用下，通过弥散、吸附和对流等原理交换血液和电解质溶液，目的在于清除代谢废物和多余水分，使得体内水电解质和酸碱度处于相对平衡的状态，然而常规血液透析方案的应用，对血清游离轻链的清除作用并不理想，因此对多发性骨髓瘤患者进行治疗时，多使用高截留量血液透析方案。不同于常规血液透析，该模式使用的透析膜膜孔直径为8～10mm，可提高对大中分子清除能力，是血液净化领域的一项重大进展[12]。多发性骨髓瘤患者可分泌游离轻链，为单克隆免疫球蛋白，于体内大量集聚，可引发骨髓瘤肾病，二者无法为普通血液透析膜清除，因此，对骨髓瘤肾病患者肾功能进行改善时，应以清除游离轻链为重点，其分子量决定所用透析膜分子截留量应在45 000以上。但由于透析膜孔径较大，在具体应用时，仍存在对低分子清除能力差、白蛋白丢失、致病因子(内毒素、细菌)渗入， 多发性骨髓瘤合并肾损伤者免疫状态较差，可增加感染风险，为解决上述问题，应用该透析模式时，应与低通量血液透析器串联，及时补充白蛋白，使用超纯透析液(内毒素<0.03IU/ml，细菌<0.1CFU/ml)。(2)超滤再生血液透析滤过：该方案以对流、扩散和吸附分离为原理，在降低血清游离轻链水平的同时，无须额外补充白蛋白，对多发性骨髓瘤合并肾损伤患者游离轻链清除作用明显，可帮助患者逐渐恢复肾功能，但样本数量较少，未能形成明确定论，需通过随机对照试验进行验证。(3)血液滤过液吸附后再回输：血液滤过液吸附后再回输为新型血液净化技术，可独立发挥扩散、对流和吸附作用，将高低通量滤器串联起来，将吸附器并联于高通量滤器旁，组装成闭合式体外循环系统，对超滤液进行净化。该技术在清除游离轻链的同时，对患者体内白蛋白、水溶性维生素和氨基酸水平基本上无影响[13]。

3.4 自体造血干细胞移植(auto-HSCT) auto-HSCT为疾病治疗手段，属于造血干细胞移植，它取自患者自身造血干细胞，自骨髓分离造血干细胞，经液态冷冻，通过化疗预处理后快速复苏，并输注给患者，即为自体造血干细胞移植。自体干细胞可在局部损伤的微环境下分泌抗凋亡因子、抗炎因子，对细胞凋亡有抑制作用，可改善局部微环境，促进受损肾组织修复与再生，骨髓、脐带和脂肪等组织中均可提供干细胞[14]。将造血干细胞回输至患者骨髓后可帮助患者恢复造血功能和外周血象，可延长患者生存期[15]。auto-HSCT是年龄≤65岁新诊断多发性骨髓瘤患者的首选治疗方式[16]。肾功能损害是多发性骨髓瘤患者常见的临床表现，诱导治疗后部分患者肾功能可完全恢复正常或明显改善，不影响移植。即使不能完全恢复甚至仍需血液透析，也并非接受auto-HSCT的禁忌证。

3.5 嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T) CAR-T治疗是治疗肿瘤病变的靶向疗法，可快速、精准治疗疾病，是免疫疗法的一种。T细胞是人体重要的免疫细胞，可抵御与消灭感染、肿瘤和外来异物等，技术人员通过技术将其改造为嵌合抗原受体T细胞，通过安装的定位导航装置肿瘤嵌合抗原受体(CAR)，准确识别肿瘤细胞，经免疫作用释放效应因子，杀灭肿瘤细胞，继而治疗恶性肿瘤病变，可在多发性骨髓瘤的治疗中取得理想效果，可为疾病的治疗提供新选择[17-18]。目前该方案尚处于临床实验阶段，能否推广应用，需要进行更为广泛的研究。

4 小结与展望

肾损伤在多发性骨髓瘤发生过程中普遍存在，应在准确分析患者发病原因的基础上，针对性采用免疫抑制剂、蛋白酶体抑制剂、血液净化和auto-HSCT方案，以控制病情发展，改善肾功能；同时要寻求更为科学规范的治疗手段，如CAR-T等，以延长生存期，提高生存质量。