铁代谢异常与肝脏疾病相关性的研究进展

司茂杰

天津市第三中心医院检验科·天津市重症疾病体外生命支持重点实验室·天津市人工细胞工程技术研究中心·天津市肝胆疾病研究所 (天津 300170)

铁是人体不可缺少的微量元素，主要存在于血液中，其次是肝脏[1]。铁元素广泛参与各种生理生化反应，包括氧的存储和运输、机体新陈代谢、提高免疫功能、防止上皮组织受损、维持正常造血功能等。但人体常受各种因素影响而出现铁缺乏或铁超载，缺乏时会导致机体功能紊乱，超载时会影响机体细胞及组织的正常功能，诱发或促使疾病进展。肝脏是人体内储存铁的最大器官，也是调控铁平衡的重要场所，其可合成铁蛋白及铁调素，在铁的吸收、转运和储存中发挥着重要的作用[2]。当铁代谢异常造成机体损害时，作为铁储存及代谢的重要场所，肝脏必然成为受损的主要靶器官。本文即就铁代谢异常与肝脏疾病相关性的研究进展作一综述。

1 铁的正常代谢

1.1 铁吸收、转运、储存

十二指肠是吸收铁的主要部位，食物中大部分的铁可以通过十二指肠以无机非血红素结合铁、血红素结合铁和铁蛋白结合铁3种不同形式被人体吸收，三者的吸收机制不同，其中非血红素结合铁是最主要的吸收形式。铁以Fe3+和Fe2+的形式存在，其中Fe3+是主要的存在形式，其在十二指肠刷状缘被还原为Fe2+后，再被转入肠上皮细胞；Fe2+是机体生物功能形式，可直接被转入小肠黏膜上皮细胞，与蛋白结合后，被转运至小肠细胞基底部后运出细胞，且可在门静脉被氧化为Fe3+，而后在血浆中与转铁蛋白结合进行运输，且约80%的转铁蛋白结合铁直接到达骨髓，进入有核红细胞，剩余约20%的转铁蛋白结合铁则进入各种髓外细胞参与机体代谢[3-4]。目前，临床发现的有2种转铁蛋白受体(transferrin receptor，TFR)，即TFR1和TFR2，TFR1受体内铁状态的影响，在所有有核细胞中表达；TFR2不受体内铁状态的影响，只在肝脏中表达，但其对机体铁稳态有更大的影响[5]。

1.2 铁代谢调控

人体内铁的吸收与利用依赖于机体铁平衡的调节。细胞内铁平衡受铁调节蛋白(iron regulatory proteins，IRPs)-铁应答元件(iron response element，IRE)调控，而系统性铁平衡受铁调素(hepcidin，Hepc)-铁转运蛋白轴调控。Hepc是由肝脏合成并分泌的富含半胱氨酸的抗菌多肽，通过与小肠上皮细胞基底膜上的膜铁转运蛋白(ferroportin，FPN)结合，减少铁在肠上皮细胞的吸收和转运，以及肝细胞和巨噬细胞中铁的释放，负性调节铁平衡。有研究表明，Hepc是具有铁代谢调节作用的功能肽，被认为是人们长期寻找的一种铁代谢调节激素[6]。由此可见，临床可通过监测Hepc水平评估铁代谢调控状态。

2 铁的异常代谢

正常情况下，机体可通过对铁的吸收、储存和回收精确调控全身的铁含量，以达到平衡。从铁平衡调控的角度考虑，铁异常代谢可被看作是机体铁失衡时引发的一种失代偿状态，可由环境因素、遗传因素及膳食因素等引发或继发于某些疾病。铁缺乏会导致人体内血红蛋白产量减少，从而导致贫血；而铁超载及过度沉积则可能促使机体产生大量自由基，损害器官、组织等。由此可见，铁代谢调节机制与铁代谢异常密切相关，铁代谢异常会严重危害机体健康。

3 铁的肝毒性机理

肝脏是机体铁稳态的主要调控器官，肝脏铁代谢紊乱不仅会影响全身的铁稳态，而且会对肝脏本身造成损害。其机制为，铁可通过诱导脂质发生过氧化反应、损伤细胞膜结构、下调Bcl-2蛋白表达及上调Bax蛋白表达促进肝细胞凋亡，进而加重肝脏损伤。有研究表明，铁在肝脏内过度沉积会加重如慢性丙型病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病患者原有的肝细胞损伤，促使其发展为肝纤维化甚至肝硬化[7]。此外，铁诱导肝损伤还可作用于DNA，患者体内铁超载可导致肝细胞DNA发生损伤，抑癌基因p53发生变异，会导致肝损害进一步加重[8]。当铁超载时，肝细胞还会受红细胞膜三磷酸腺苷酶活性水平降低、溶酶体功能减退、细胞内钙稳态破坏等的影响。

4 铁代谢异常与肝脏疾病发生的关系

4.1 慢性丙型病毒性肝炎

慢性丙型病毒性肝炎是我国法定的乙类传染病，其属于病毒性肝炎的一个病毒学类型，在病毒性肝炎中的发病率较高，且具有传染性，在普通人群中有着普遍的易感性。有研究表明，不同基因型慢性丙型病毒性肝炎患者的肝脏炎症指标和铁蛋白存在差异；且血清铁代谢指标与肝脏炎症指标存在明显的相关性[9]。另有研究表明，慢性丙型病毒性肝炎患者体内的丙型肝炎病毒持续存在及肝细胞受损均会导致铁代谢异常，血清铁离子水平会随之改变，具体表现为血清铁离子水平不断升高[10]。也有研究表明，丙型肝炎病毒感染初期无低铁血症的证据，血清铁离子水平只在急性感染期略有上升[11]。经分析，其原因为，许多新陈代谢过程包括DNA合成、氧气运输和能量的产生都需要铁离子，铁离子过分积聚会激活细胞炎症因子，而活性氧化物可同时被丙型肝炎病毒及炎症细胞反应诱导，丙型肝炎病毒核心蛋白可通过线粒体损伤及释放钙离子等途径产生活性氧化物，伴随活性氧化物的产生，丙型肝炎病毒可表现出特殊的促肝铁离子累积作用，铁离子水平不断升高。由此可见，临床可通过监测血清铁离子水平反映慢性丙型病毒性肝炎的发生及发展情况。有研究表明，与健康对照组比较，慢性丙型病毒性肝炎组血清Hepc水平及肝脏Hepc表达均降低；慢性丙型病毒性肝炎组十二指肠膜铁转运蛋白表达与肝脏Hepc水平、血清Hepc水平均成负相关，与血清铁离子水平成正相关[12]。由此可见，血清Hepc、膜铁转运蛋白水平与慢性丙型病毒性肝炎的发生及发展关系密切，临床可通过监测血清Hepc、膜铁转运蛋白水平了解铁代谢情况。

4.2 慢性乙型病毒性肝炎

我国慢性乙型病毒性肝炎的发病率较高，但目前对于乙型肝炎病毒感染者体内铁调素与铁代谢变化的规律，临床尚未有明确结论。有研究表明，慢性乙型病毒性肝炎患者体内存在血清铁代谢紊乱的现象，随着疾病的不断进展，血清铁、血清铁蛋白水平显著升高[13]，表明铁代谢与慢性乙型病毒性肝炎严重程度成明显的正相关性。且有研究表明，随着慢性乙型病毒性肝炎损伤程度的加重，转铁蛋白呈下降趋势，血清铁和血清铁蛋白呈上升趋势[14]，表明血清铁代谢指标与慢性乙型病毒性肝炎损伤程度相关，检测血清铁代谢指标水平的变化可为慢性乙型病毒性肝炎病情的判断提供依据。经分析，其原因为，肝细胞的健康状态和铁元素及铁蛋白的代谢紧密相关，而慢性乙型病毒性肝炎患者体内持续存在的乙型肝炎病毒会不断损害肝细胞，使肝组织中铁和铁蛋白的释放增加，从而引起铁代谢指标发生改变，且肝脏受损越严重，血清铁和血清铁蛋白水平越高；而转铁蛋白是肝脏器官合成运转铁的载体，肝脏损伤会影响转铁蛋白的合成，肝脏受损越严重，转铁蛋白水平越低。除血清铁、血清铁蛋白、转铁蛋白外，有研究指出，慢性乙型病毒性肝炎患者Hepc水平较健康人群显著升高[15]，表明Hepc与慢性乙型病毒性肝炎病情发展密切相关，检测Hepc水平有助于评估患者病情进展。经分析，其原因为，肝细胞表面Hepc通过结合膜铁转运蛋白并介导其内化降解限制细胞内铁向外转运，从而阻止肝细胞内铁的储存及释放，临床可通过Hepc水平评估铁代谢情况。由此可见，慢性乙型病毒性肝炎患者的血清铁、血清铁蛋白、转铁蛋白及Hepc水平均会出现相应的改变，临床可通过测定或监测血清铁、血清铁蛋白、转铁蛋白及Hepc等铁代谢指标评估慢性乙型病毒性肝炎的发生及发展。

4.3 脂肪肝

脂肪肝包含酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝两类。其中，酒精性脂肪肝是一类较常见的非遗传性血色病引起的肝含铁血黄素沉积疾病，特征是肝铁超载，这种铁超载是疾病进展、肝细胞癌发生的独立危险因素[16]。酒精的摄入可使十二指肠对铁的吸收增加，加之酒精和铁均可引起氧化应激反应和脂质过氧化，因此，由酒精诱导的促炎症因子水平升高和铁超载自由基增加会引发肝细胞损伤。早期轻度酒精性脂肪肝患者肝脏铁主要沉积于肝脏细胞，而晚期重度患者则主要沉积于网状内皮组织[17]。炎症和铁代谢紊乱已被证明是非酒精性脂肪肝的致病因素，其中铁超载可通过一系列病理机制，促进肝脏组织学进展，加快单纯性脂肪肝向非酒精性脂肪肝发展[18-19]。有研究报道，部分非酒精性脂肪肝患者会合并高铁蛋白血症，患者体内肝铁含量增加可达11%～52%[20]。由此可见，肝内铁超载是非酒精性脂肪肝与酒精性脂肪肝的致病因素，与脂肪肝患者预后密切相关，临床可通过评估肝内铁超载情况反映脂肪肝进展情况。

4.4 肝纤维化

肝纤维化是一种肝脏细胞外基质过度沉积的病理状态，由于持续的肝脏损伤引起过度活跃的愈合反应所致，是慢性肝病演变为肝硬化的必经之路。患者肝组织铁负荷过重在肝纤维化的发生及发展中起着重要的作用，肝脏铁沉积会促使肝纤维化向肝硬化及肝癌发展[21]。临床上应用去铁疗法可显著改善肝纤维化患者的症状。有研究介绍了肝脏铁导致肝纤维化的多种机制，其中肝胆内皮细胞在铁水平调节中起着关键作用，且铁失调和肝胆内皮细胞去分化相互协同，加剧和促进了肝纤维化的进展[22]。由于肝胆内皮细胞在早期肝纤维化和铁平衡中的关键作用，因此该指标可作为诊治肝纤维化的一个方向。

4.5 肝硬化

肝硬化是由一种或多种病因长期或反复作用形成的弥漫性肝损害。铁超载与肝硬化的进展密切相关，具体机制为，铁作为强力催化剂可促进氧自由基产生，引起肝细胞膜磷脂过氧化反应，当铁超载时，可不断加剧肝细胞线粒体和微粒体膜的过氧化损伤，最终致使肝细胞死亡而引起肝硬化[23]。由此可见，肝硬化患者体内铁的过度累积是预测疾病进展的重要因素，可视为辅助治疗目标。乙型病毒性肝炎肝硬化较慢性乙型病毒性肝炎患者血清铁蛋白水平明显升高，其原因或与肝细胞受损加重相关[24]。另外，肝硬化患者肝纤维化水平与肝功能水平成明显的正相关性，并随着肝硬化严重程度分级增加而升高，表明肝硬化患者肝纤维化水平既可反映体内肝细胞的损伤程度，又可提示炎症进展情况及肝脏储备功能，临床可将其作为判断肝硬化病情进展和预后的参考指标。

4.6 肝细胞癌

肝细胞癌是一种临床常见的恶性肿瘤，肝内铁超载会诱导氧化应激反应、原癌基因激活及抑癌基因失活，不仅会促进肝硬化向肝细胞癌转变，还可直接导致肝细胞癌的发生[25]。有研究表明，肝内铁超载是引发原发性肝癌的危险因素[26]。经分析，其原因为，铁发挥生物学作用时涉及二价铁和三价铁之间的转换，过量的铁可催化产生活性氧，造成DNA损伤、脂质过氧化、蛋白质变性，从而产生致癌效应。且有研究表明，铁可调控缺氧控制中枢信号通路中缺氧诱导因子α的表达而促使肝癌细胞不断侵袭与转移[27]。由此可见，铁超载对肝癌的病情发展监测具有一定的指导意义，临床可通过大样本研究铁超载与肝癌发生及发展的关系，以期为提高肝癌预警和诊疗水平提供思路。

5 展望

铁的正常代谢是维持机体健康的基本保证，近年来铁代谢异常与肝脏疾病的相关性从理论研究到临床实践均取得了很大进展。虽然很多学者对人体铁代谢的过程及其调控机制进行了多方面的研究，但关于铁代谢与各种疾病的关系尚未明确。由于铁代谢在人体尤其是肝脏的生理、病理过程中的作用重大，故应开展进一步深入的系统性研究。