左半结肠癌第253 组淋巴结转移的临床意义

李长智 李平 叶晓谊 曾祥勇 梁月祥

对于进展期结肠癌患者，在全结肠系膜切除的基础上完成D3 淋巴结清扫已逐渐成为标准术式[1-2]。肠系膜下动脉根部淋巴结（第253 组淋巴结）是D3 淋巴结清扫的关键点，也是癌细胞沿淋巴引流进一步向远处淋巴结转移的门户。淋巴结清扫的必要性是基于淋巴结转移途径、转移率以及清扫对预后的影响，目前关于第253 组淋巴结清扫的研究主要集中于对肠系膜下动脉行高位还是低位结扎，而对第253 组淋巴结转移的相关因素和临床意义的研究较少，且第253 组淋巴结转移对预后的影响仍具有争议[3-5]。本研究通过对第253 组淋巴结转移与左半结肠癌的临床病理因素和预后的关系进行分析，旨在探讨左半结肠癌第253 组淋巴结转移及清扫的临床价值。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2009 年1 月至2015 年12 月于海南医学院第二附属医院和海南医学院第一附属医院接受手术治疗的629 例左半结肠癌患者的临床病理资料。按2018 年第8 版国际抗癌联盟（UICC）分期标准予以TNM 分期。所有患者均无手术禁忌，术前均经纤维结肠镜检查确诊，手术切除标本经病理检查明确分期。纳入标准：1）经病理检查证实为结肠腺癌；2）肿瘤位于左半结肠（降结肠和乙状结肠）；3）所有病患者获得根治性切除（R0 切除）；4）所有患者均行全结肠系膜切除联合第253 组淋巴结清扫；5）清扫淋巴结总数≥12 枚。排除标准：1）远处转移的患者；2）肉眼或镜下切缘癌细胞残留（R1/R2 切除）；3）其他肿瘤病史者；4）术前接受新辅助治疗患者；5）临床病理及随访资料不全者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 全组患者均接受左半结肠癌根治术，并行第253 组淋巴结清扫。平均清扫淋巴结（19.0±5.4）枚，第253 组淋巴结（2.2±1.2）枚。术后辅助化疗按TNM 分期进行筛选。根据患者意愿，Ⅱ期合并高危因素及Ⅲ期患者接受氟尿嘧啶类为主的辅助化疗，化疗方案包括FOLFOX6（奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶）、XELOX（奥沙利铂+卡培他滨）或卡培他滨单药。

1.2.2 第253 组淋巴结转移的危险因素 根据第253 组淋巴结有无转移，将所有患者分为第253 组淋巴结阳性组和阴性组。分析比较两组患者的临床病理特征，研究纳入的临床病理因素包括性别、年龄、肿瘤部位、肿瘤大小、组织学分化程度、T 分期、N 分期、癌结节、脉管癌栓、神经侵犯、术前CEA 和CA19-9 水平。

1.2.3 预后评估 鉴于第253 组淋巴结阳性和阴性患者临床病理因素存在较大差异，采用倾向匹配后分析可能影响Ⅲ期左半结肠癌患者预后的因素，包括性别、年龄、肿瘤部位、肿瘤大小、组织学分化程度、pT分期、pN 分期、癌结节、脉管癌栓、神经侵犯、术前CEA 和CA19-9 水平、术式、术后并发症、术后辅助化疗和第253 组淋巴结状态。

1.2.4 随访 随访方式为门诊、微信和电话随访。术后2 年内每3 个月随访1 次，术后3～5 年每6 个月1 次，5 年以后每年1 次。随访内容包括病史询问、体格检查、血常规、血清CEA 和CA19-9、彩超、胸部及腹部CT；每年进行1 次结肠镜检查。中位随访时间70（5～113）个月。生存时间为结肠癌根治术至末次随访时间或死亡。随访日期截止2020 年12 月。

1.3 统计学分析

使用SPSS 22.0 软件进行统计学分析。计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验，独立危险因素的分析采用二元Logistic 回归法。采用Kaplan-Meier 法计算各组生存率，Log-rank 法进行显著性检验，Cox 模型进行多变量预后分析。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 第253 组淋巴结转移与临床病理因素的关系

629 例患者中男性360 例，女性269 例；中位年龄61 岁（29～81 岁）。58 例（9.2%）有第253 组淋巴结转移。Ⅲ期患者中共318 例接受术后辅助化疗。单因素分析显示，第253 组淋巴结转移与肿瘤部位、肿瘤大小、组织学、pT 分期、pN 分期、癌结节、脉管侵犯、神经侵犯、术前CEA 和CA19-9 水平相关（表1）。多因素分析证实，仅肿瘤部位、pT 分期、pN分期、癌结节、脉管癌栓和术前CA19-9 水平与第253 组淋巴结转移独立相关（表2）。乙状结肠癌第253 组淋巴结转移率明显高于降结肠癌（12.8%vs.5.3%，P=0.001）。

表1 第253 组淋巴结转移与左半结肠癌临床病理因素的关系

表1 第253 组淋巴结转移与左半结肠癌临床病理因素的关系 （续表1）

表2 影响第253 组淋巴结转移的多因素分析

2.2 第253 组淋巴结转移对结肠癌患者生存预后的影响

第253 组淋巴结转移和未转移患者5 年生存率分别为25.9%和75.0%（图1A）。淋巴结阴性患者的预后较淋巴结阳性而第253 组淋巴结阴性患者的预后佳，淋巴结阳性（Ⅲ期）患者中第253 组淋巴结未转移患者5 年生存率明显高于转移者（65.0%vs.25.9%，P＜0.001，图1B）。以N 分期进行分层分析，结果发现第253 组淋巴结转移对N1、N2a 和N2b 期患者预后影响均具有统计学意义（表3，图2）。

图1 淋巴结有无转移及第253 组淋巴结状态对结肠癌患者预后影响的生存曲线

表3 分层分析第253 组淋巴结转移对不同N 分期左半结肠癌患者预后影响

图2 不同pN 分期第253 组淋巴结阴性和阳性结肠癌患者生存曲线

Ⅲ期左半结肠癌患者中，第253 组淋巴结转移和未转移患者在肿瘤部位、组织学、pN 分期、癌结节、脉管癌栓、神经侵犯、术前CEA、术前CA19-9 以及术后并发症方面具有显著性差异（表4）。对两组患者按1∶1 进行倾向评分匹配，第253 淋巴结未转移组（n=43）和转移组（n=43）患者的临床病理特征差异无统计学意义（表4，图3）。对匹配组患者进行单因素生存分析显示，pN 分期、癌结节、术前CEA 和CA19-9水平、术后辅助化疗以及第253 组淋巴结状态与患者预后相关，第253 淋巴结转移和未转移患者5 年生存率分别为25.6%和55.8%，差异具有统计学意义（图4）。多因素分析显示，pN 分期、术前CA19-9、术后辅助化疗和第253 组淋巴结状态（HR=1.474，95%CI：1.072-2.498；P=0.037）是Ⅲ期左半结肠癌患者的独立预后因素（表5）。

图3 匹配患者和未匹配患者倾向评分分布

图4 第253 组淋巴结阴性及阳性结肠癌患者倾向匹配后生存曲线

表4 Ⅲ期左半结肠癌患者倾向匹配前后临床病理特征比较

表5 Ⅲ期左半结肠癌患者倾向匹配后多因素预后分析

3 讨论

第253 组淋巴结即肠系膜下动脉根部淋巴结，自肠系膜下动脉起始部至左结肠动脉起始部之间沿肠系膜下动脉分布，解剖学上为降结肠及乙状结肠癌的第3 站淋巴结，也称中央淋巴结[6]。第253 组淋巴结不仅是D3 清扫的关键点，也是癌细胞沿淋巴引流进一步向远处淋巴结转移的门户。日本《大肠癌处理规约》（第9 版）建议，对临床分期为T3/4 以及术前评估或术中探查发现淋巴结转移或怀疑淋巴结转移的结肠癌进行D3 淋巴结清扫[2，6]。目前，全结肠系膜切除的基础上完成D3 淋巴结清扫已逐渐成为进展期结肠癌的标准术式。近年来，结直肠外科领域在第253 组淋巴结清扫方式方面做了大量有益探索[7-11]，但第253 组淋巴结转移相关因素及其对生存率的远期影响仍具有争议。

淋巴结清扫的必要性是基于淋巴结转移途径、转移率以及清扫对预后的影响[12]。明确第253 组淋巴结转移的危险因素对指导其清扫具有重要意义。第253 组淋巴结接受沿左结肠动脉和乙状结肠动脉分布的中间淋巴结的淋巴引流，理论上，在降结肠及乙状结肠癌具有较高的转移率[6]。有研究显示，左半结肠癌第253 组淋巴结转移率为3.6%～8.6%，降结肠癌转移率低于乙状结肠癌[3-5]。本研究患者第253 组淋巴结转移率为9.2%，可能与pT4 期患者比例较高有关。本研究发现肿瘤位于乙状结肠、pT4 期、pN2 期、存在癌结节和脉管癌栓以及术前CA19-9 升高是第253组淋巴结转移的独立危险因素。乙状结肠癌第253组淋巴结转移率明显高于降结肠癌（12.8%vs.5.3%，P=0.001），这可能与乙状结肠动脉有多支，淋巴更容易回流至第253 组淋巴结有关[13]。有研究表明，第253组淋巴结转移与肿瘤浸润深度密切相关，浸润深度越深，转移率越高[14]。本研究患者第253 组淋巴结转移率pT4a 期为10.8%，pT4b 期达21.4%，而pT2 期仅为4.8%，pT1 期10 例患者均未发生第253 组淋巴结转移，与上述研究结果相一致。Li 等[15]认为肠旁淋巴结转移和中间淋巴结转移是第253 组淋巴结转移的独立危险因素，本研究资料因缺失第1、2 站淋巴结数据，虽未分析肠旁和中间淋巴结转移与第253 组淋巴结转移的关系，但亦发现第253 组淋巴结转移率随N分期进展而升高，并且第253 组淋巴结转移与pN2 期独立相关，可见多发淋巴结转移（4 枚及以上）是第253 组淋巴结转移的危险因素。另外，癌结节是第253 组淋巴结转移的独立危险因素，因此对于术前或术中可疑多发淋巴结转移或有癌结节患者，应进行第253 组淋巴结清扫。

肿瘤标志物水平与肿瘤分期及预后相关，临床更多用于监测术后复发。有研究发现术前CEA 和CA19-9 水平与第253 组淋巴结转移相关[16]，本组患者术前CEA 和CA19-9 升高者，第253 组淋巴结转移率明显高于其正常者，CA19-9 升高更是第253 组淋巴结转移的独立危险因素。因此，术前CA19-9 升高、浆膜侵犯、多发淋巴结转移和有癌结节患者，第253 组淋巴结转移可能性较高。

第253 组淋巴结的清扫方式包括肠系膜下动脉根部高位结扎和保留左结肠动脉的低位结扎，尽管清扫方式依然存在争议，但在第253 淋巴结清扫的必要性方面已达成共识[10-11]。有研究表明，第253 组淋巴结转移是结肠癌患者预后不良的独立因素[3，5]。Sun 等[16]研究显示第253 组淋巴结转移患者生存期明显缩短。Takabatake 等[5]认为结肠癌合并第253 组淋巴结转移患者预后与Ⅳ期患者无显著性差异。本研究显示，第253 组淋巴结阳性患者5 年生存率为25.9%，而第253 组淋巴结阴性患者5 年生存率达75.0%，差异具有统计学意义，根据pN 分期进行分层分析发现差异依然存在。对Ⅲ期患者倾向匹配后进行多因素分析，证实第253 组淋巴结转移是影响Ⅲ期左半结肠癌患者预后的独立危险因素。第253 组淋巴结阳性患者预后差，可能与肿瘤分期偏晚、侵袭性高有关，也有研究认为第253 组淋巴结阳性患者更容易出现远处转移[17-18]。总之，第253 组淋巴结转移可作为左半结肠癌患者预后不良的指标，对于术前CA19-9 升高、浆膜侵犯、多发淋巴结转移和有癌结节患者，应对第253 组淋巴结进行彻底廓清，第253 组淋巴结阳性患者术后辅助治疗方面应采取更为积极、更高强度的方案，并密切监测和随访。第253 组淋巴结状态对疾病分期、预后判断及治疗决策方面均具有重要意义。