远志化学成分及药理作用研究进展

姚辛敏，周晓洁，周妍妍，于淼，关慧波

(黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040)

《神农本草经》对远志的记载为：“味苦，温。主咳逆伤中，补不足，除邪气，利九窍，益智慧，耳目聪明，不忘，强志，倍力。”其性微温，味苦辛，归心、肾、肺经，具有宁心安神、祛痰开窍、消散臃肿之功效，临床可用于惊悸、失眠健忘、癫痫、咳嗽痰多、痈疽疮毒、乳房肿痛等[1]。现代研究从远志中分离得到140多个化合物，主要包括皂苷类、酮类、寡糖酯类、生物碱等多种有效化学成分，这些化合物和提取物具有广泛的药理活性，如抗衰老、神经保护、抗抑郁、催眠镇静、抗炎、抗病毒、抗肿瘤、抗氧化、抗心律失常等[2-3],其中最主要的药效成分为三萜皂苷类、酮类以及寡糖酯类[4]。

1 远志的主要化学成分

柴士伟等[5]采用超高效液相色谱-电喷雾离子化-四级杆飞行时间串联质谱(UPLC/ESI-Q-TOF MS)法分析远志中的化学成分,通过分析、鉴定了远志中29个化学成分,主要为酮、低聚糖酯、皂苷类成分。

1.1 皂苷类

远志皂苷结构复杂,目前文献报道的共有百余种,均为五环三萜类，大多数远志皂苷的基本母核为细叶远志皂苷,其衍生物共有49种[6]。姜艳艳等[7]的研究采用醇提法从远志中分离鉴定出黄花倒水莲皂苷A。ZHOU Y H等[8]从长毛籽远志根中分离鉴定出2个三萜皂苷类化合物，分别为bayogenin-3-O-glucoside和tenufolin。

ZHOU Y H等[8]从长毛籽远志根中分离鉴定出的化合物中酮类有11个:1,3-二羟基酮,1-羟基-3-甲氧基酮,1,3-二羟基-2-甲氧基酮,1,3,7-三羟基-2-甲氧基酮,1,3,6-三羟基-2,7-二甲氧基酮,1,6,7-三羟基-2,3-二甲氧基酮,1,7-二羟基-2,3-亚甲二氧基酮,1,7-二甲氧基酮,1,2,3-三甲氧基酮,1-甲氧基-2,3-亚甲二氧基酮,6-羟基-1-甲氧基-2,3-亚甲二氧基酮。徐亮亮等[9]从远志氯仿部位分离并鉴定出8个酮类化合物。

1.3 寡糖酯类

姜艳艳等[7]从远志乙醇提取物中分离出α-D-(6-O-白芥子酰基)-吡喃葡萄糖基(1→2)-β-D-(3-O-白芥子酰基)-呋喃果糖(3),西伯利亚远志糖A6,西伯利亚远志糖A2,3-白芥子酰基-6′-对羟基苯甲酸-蔗糖酯,6′-白芥子酰基-3-(3,4,5-三甲氧基肉桂酸)-蔗糖酯。ZHOU Y H等[8]从长毛籽远志根中分离鉴定出9个糖酯类化合物:3′-O-阿魏酰基-6-O-乙酰蔗糖,arillatose B,sibricose A5,sibricose A6,3′,6-二-O-芥子酰基蔗糖,tenufoliside A,3′-O-3,4,5-三甲氧基肉桂酰基-6-O-对甲氧基苯甲酰基蔗糖,glomeratose A,1-O-对香豆酰基葡萄糖。吴雪英等[10]从远志根的乙醇提取物中分离得到蔗糖酯类化合物西伯利亚远志糖A5(sibiricose A5)、tenuifolioside A、tenuifolioside B、tenuifolioside C、西伯利亚远志糖A6(sibiricose A6)、球腺糖A(glomeratose A)。

1.4 其他

研究者从远志醇提物中分离出3,4,5-三甲氧基肉桂酸,3,5-二甲氧基-对羟基肉桂酸甲酯,3,4,5-三甲氧基肉桂酸甲酯,邻羟基苯甲酸[7]。长毛籽远志根中分离鉴定出苯丙素类—芥子酸[8]。 宋月林等[11]从卵叶远志Polygala sibirica地上部分的化学成分中分离出6-羟基-1,2,3,7-四甲氧基酮，1,2,3,6,7-五甲氧基酮，1,7-二羟基-2,3-亚甲二氧基酮，1,7-二羟基-2,3-二甲氧基酮，1,3,7-三羟基-2-甲氧基酮，1,6,7-三羟基-2,3-二甲氧基酮，α-菠甾醇，α-菠甾醇-3-O-βD-葡萄糖苷，角鲨烯和远志糖醇。

2 远志的药理作用

远志的药理作用主要集中于中枢神经系统，临床多用于失眠、健忘、心悸、癫痫、惊狂、咳嗽、痈疽疮疡等病症的治疗，常与石菖蒲、人参、茯苓(神)等药物进行配伍[12]。

2.1 改善认知障碍、提高学习记忆能力、抗衰老

任子顾等[13]的研究证实远志提取物能够改善老年大鼠记忆功能,其机制为增强了老年大鼠脑海马、大脑皮质的氧化自由基代谢功能,发挥了更为有效的抗氧化应激损伤和抗衰老功效。

2.1.1 远志皂苷

柴智等[14]对D-半乳糖致衰老小鼠的实验研究证实，远志皂苷可以升高衰老模型小鼠血清的CAT活力、SOD活力及脑组织的MDA水平，对该衰老模型小鼠起到抗衰老作用。方昊等[15]研究远志皂苷对丙泊酚麻醉所致大鼠认知功能障碍的保护作用及机制,证实远志皂苷可显著改善丙泊酚麻醉大鼠的认知功能,其机制与抑制海马神经细胞凋亡和减弱氧化损伤有关。

郑璐等[16]将远志皂苷作用于快速脑老化鼠，应用Morris水迷宫、高效液相法评估，检测模型鼠给药前后的学习记忆能力及脑内神经递质5-羟色胺(5-HT)、5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)、多巴胺(DA)及去甲肾上腺素(NE)的含量变化，实验结果表明远志皂苷可以改善快速脑老化鼠的学习记忆能力,推测其作用可能与远志皂苷调节脑内单胺类神经递质的含量有关。王哲[17]的研究将远志皂苷作用于APP/PS1转基因模型小鼠，结果表明远志皂苷对APP/PS1转基因模型小鼠的认知损伤起到了一定的改善作用。

钱阔等[18]的研究针对2型糖尿病(T2DM)+AD模型大鼠,通过对PI3K/GSK-3β/Nrf2信号转导通路、对Aβ生成及线粒体功能调节的检测，阐释了远志皂苷对T2DM+AD大鼠的降糖益智作用机制为调控PI3K/GSK-3β/Nrf2信号转导通路,减少脑内Aβ生成,改善线粒体功能,抑制脑组织氧化应激，从而实现远志皂苷对APP/PS1转基因小鼠记忆障碍的改善及对T2DM小鼠血糖和血脂的调控。

梁丽英等[19]的研究采用体外模型人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y，筛选受远志皂苷调节并在防治阿尔茨海默病(AD)中具有保护神经细胞功能的热休克蛋白(HSPs)和HSPs基因，应用荧光定量PCR检测远志皂苷作用后SH-SY5Y细胞中的候选HSPsmRNA水平，结果表明远志皂苷诱导了多个HSPs分子(HSP27、HSPB5、Grp78、Grp75、Hsc70、HSP70)的mRNA表达上调,推测这一机制与远志调节神经细胞内Aβ代谢的关键环节密切相关，也是远志预防和治疗老年痴呆药理作用的重要基础。

2.1.2 细叶远志皂苷

胡燕和倪杰等[20-21]采用Morris水迷宫、Real-time PCR、Western blotting及免疫荧光检测，观察β淀粉样蛋白1-40(Aβ1-40)诱导的AD大鼠学习记忆能力和海马内LRP1 mRNA及其蛋白的表达变化、海马区LRP1阳性神经元的变化，结果表明细叶远志皂苷可能通过提高肝组织内和大脑海马区低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP1)的含量,从而改善AD模型大鼠的学习记忆能力。

王立琴等[22]的研究证实细叶远志皂苷对痴呆小鼠认知功能有明显的改善作用,其机制可能与细叶远志皂苷提高海马胆碱能系统功能、对抗氧自由基氧化损伤、减少脑组织Aβ42表达及上调sAPPα浓度有关。

吴桓宇等[23]的研究也证实了细叶远志皂苷改善了血管性痴呆(VD)小鼠认知功能障碍，其机制为细叶远志皂苷调控胆碱能神经环路改善VD小鼠认知功能障碍的作用，通过上调VD小鼠胆碱能神经环路中ChAT蛋白水平的表达,改善其学习和记忆能力。

以上在体和离体实验研究，注射和手术动物模型及转基因动物和转基因细胞模型中都分别证实了远志皂苷、细叶远志皂苷都具有改善学习记忆认知能力、抗衰老的作用，此外张娟娟[24]的研究还证实远志糖蛋白可以干预衰老小鼠的嘧啶代谢、抗坏血酸代谢、半乳糖代谢,分别涉及核苷酸代谢、碳水化合物合成代谢及糖代谢，从而发挥其抗衰老的作用。

2.2 神经保护作用

李颖等[25]的研究发现远志可对DPN大鼠背根节神经元胞体Bcl-2的表达上调,并减少其Bax的表达,从而抑制背根节神经元凋亡,预防胞体损伤，证实了远志对神经细胞的保护作用。其发挥作用的主要成分为远志皂苷、细叶远志皂苷、远志寡糖酯。

2.2.1 远志皂苷

陈勤等[26]的研究以Aβ1-40引起的原代培养神经细胞为模型，证实远志皂苷通过降低神经细胞的坏死百分率,减少LDH的释放,提高神经细胞的存活率，对神经细胞毒性起到明显的保护作用。张荣[27]以神经干细胞(NSCs)为研究对象，观察到远志皂苷可激活Wnt信号通路从而促进NSCs的增殖和分化。胡莉芸等[28]的研究证实远志皂苷(Senegenin)对急性脑出血(Intracerebral hemorrhage,ICH)大鼠海马神经元的保护作用及其机制，可能与减轻脑水肿和调控Bax、Bcl-2、TGF-β1、VEGF蛋白表达水平有关。李巧等[29]的研究以β淀粉样蛋白25-35(Aβ25-35)诱导SH-SY5Y细胞作为老化细胞模型，结果发现远志皂苷抑制老化细胞活力降低和凋亡，减少Aβ25-35诱导的自噬体增加,显著降低自噬蛋白LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的表达水平,从而发挥神经保护作用。尤付玲[30]的研究以Aβ诱导的SH-SY5Y细胞为模型，发现细叶远志皂苷通过调控线粒体自噬、抑制线粒体凋亡途径发挥抗Aβ诱导的凋亡机制,阐释了细叶远志皂苷在抗Aβ神经毒性及神经细胞保护中的作用。

刘莹等[31]的研究结果证实远志皂苷可提高果蝇的攀爬能力,提高果蝇运动能力,改善果蝇神经系统功能,提高果蝇的存活时间。廖丹琼等[32]的研究表明远志皂苷对氧糖剥夺/再复氧诱导大鼠海马神经干细胞的损伤具有改善作用。

2.2.2 细叶远志皂苷

吴雨桐等[33-34]对细叶远志皂苷的研究结果表明，其对APP神经干细胞(APP-NSCs)和对Aβ25-35诱导的SH-SH5Y细胞都具有神经保护作用，可以改善APP-NSCs的线粒体功能，通过调控SH-SH5Y细胞的AMPK/mTOR/ULK1通路,增加Beclin-1及LC3-II/I蛋白水平激活自噬,进而改善细胞形态损伤和细胞活力下降,提高细胞抗氧化应激能力,发挥神经保护作用。

2.2.3 远志寡糖酯

钟晶[35]的研究表明远志多糖通过调节TLR4-My D88/NF-κB信号通路来发挥抗神经炎作用，吴雨桐等[33]和桑旭星等[36]的研究均证实了远志寡糖酯对神经细胞的保护作用。远志寡糖酯通过提高受损SH-SY5Y细胞的存活率,降低细胞凋亡率,减少细胞LDH释放,增加胞内SOD活性并降低MDA含量,增加抗凋亡蛋白Bcl-2的表达,降低凋亡蛋白Bax的表达等，从而对抗细胞损伤,与抗氧化损伤和减少细胞凋亡有关。黄志雄[37]的研究采用MTT法和BrdU标记法,也证实远志中寡糖酯类化合物对体外皮质酮诱导的SH-SY5Y神经细胞损伤有神经保护作用。

2.3 抗抑郁、抗惊厥

研究显示远志提取物改善了慢性皮质酮处理小鼠的抑郁样行为，改善了小鼠海马和伏隔核中树突棘成熟障碍，降低了胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)的mRNA表达[37]。

远志三萜皂苷通过抑制单胺类神经递质的再摄取过程发挥抗抑郁作用;远志寡糖酯类化合物可以调节内分泌、细胞保护、增加神经营养因子BDNF表达,改善单胺类神经元可塑性以及影响单胺类神经递质再摄取过程，从而起到抗抑郁的作用[38]。

谢婷婷[39]的研究结果表明，远志活性部位通过影响单胺类神经功能、拮抗HPA轴功能亢进、促进抑凋亡因子Bcl-2表达，同时减少促凋亡因子Bax的表达以减少神经元凋亡、上调BDNF和TrkB的表达、加强神经元营养等途径，发挥抗抑郁作用，改善抑郁状态，抗抑郁的活性物质基础主要是寡糖酯类成分。

文莉等[40]的研究发现远志各提取部位中远志醋酸乙酯部位对中枢神经系统有抑制作用，其与戊巴比妥钠的协同作用使抑郁模型小鼠入睡个数、入睡时间均有增加,爬梯数和站立数减少。

景玮等[41]的研究表明远志总皂苷(Tenuigenin,TEN)能够显著提高癫痫模型大鼠海马CA1区nAChRα7表达,并推测由此改善癫痫继发的认知障碍。

2.4 其他作用

研究显示，除了对神经系统的作用外，远志还有一定的抗肿瘤、抑制炎症反应、修复软骨损伤、保护肝细胞的作用。宋路路等[42]的研究结果证实远志活性成分优呫吨酮铜(Ⅱ)配合物以插入方式与DNA结合,可能引起肿瘤细胞的DNA损伤,进而抑制细胞生长。余莎莎[43]的研究证实远志的多糖类活性成分具有显著的抗肿瘤和抗氧化生物活性。李海艳等[44]研究结果表明远志皂苷有保护大鼠心肌缺血再灌注损伤的作用,其机制可能与减少炎症反应及抑制高迁移率族蛋白B1(HMGB1)表达有关。柴智等[14]的研究也证实远志皂苷可以显著升高环磷酰胺所致免疫低下小鼠的脾脏指数和胸腺指数,提高血清细胞因子IL-2和IL-6的含量，说明远志皂苷具有增强免疫功能。徐凯[45]的研究证实远志酸可显著降低IL-1 β诱导下大鼠软骨细胞MMPs和COX-2的过表达。同时,远志酸可修复大鼠OA模型的软骨损伤,实验结果表明远志酸抑制了IL-1β诱导下大鼠软骨细胞Wnt/β-catenin的激活和MAPK信号通路的激活。这些结果提示远志酸可能对OA患者具有治疗作用。此外，远志醇提物对氧化应激诱导的张氏肝细胞DNA损伤和凋亡也具有保护作用[46]。

3 结论与讨论

通过总结现有研究成果可见，远志的药理作用主要以中枢神经系统为主，其对神经的保护作用、抗衰老、改善认知障碍、提高学习记忆能力尤为突出；其次，远志的抗癫痫、抗抑郁的作用也较为明确，其抗肿瘤、抑制炎症反应、软骨损伤的修复及肝细胞的保护作用有待进一步深入研究。综上，远志的药用价值丰富，进一步系统深入地研究，可以丰富临床应用思路，开拓研究视野，也必将为远志的综合开发应用奠定基础。