脑小血管病相关抑郁症的危险因素与机制研究进展

孟盼，刘彤彤，张熙，郭东卫，余曦明，赵洪庆，王宇红，王枭冶，葛金文

(1.湖南中医药大学 a.科技创新中心，b.中西医结合学院，长沙 410208； 2.湖南省第二人民医院a.科研科，b.骨伤科，长沙 410007； 3.湖南省中医药研究院，长沙 410006)

脑小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)指由各种病因引发的脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉的病理学异常，并伴随一系列临床症状。据统计，全球25%的脑卒中及45%的痴呆均由CSVD导致，且其已成为我国居民的首位死亡原因[1]。CSVD的神经影像学特征包括近期皮质下小梗死、腔隙、白质高信号(white matter hyperintensity,WMH)、血管周围间隙、微出血和脑萎缩等。其可引起一系列病理学、神经影像学变化及情感行为的异常，其中最典型的为诱发患者精神情绪的变化，如抑郁症[2]。通过年龄、基因/环境易感性研究的纵向数据发现，CSVD的标志物与偶发抑郁症状存在相关性[3]，且CSVD可能通过破坏参与情绪调节的额叶和皮质下结构而诱发抑郁症[4]，故CSVD患者又被认为是抑郁的高发人群。研究证实，脑白质完整性的损伤与CSVD患者的抑郁症状直接相关，且WMH、腔隙性梗死可介导更严重的抑郁症状[5]。大量研究表明，CSVD与抑郁症存在共同的病理生理基础[6-8]，这也间接为探讨CSVD导致抑郁症的病理生理机制奠定了基础。现从危险因素和生物学机制的角度对CSVD相关抑郁症的研究进展予以综述，以期为进一步探讨该病的防治提供理论依据。

1 危险因素

1.1性别 据统计，CSVD患者中男女比例为2.375∶1，且女性患者发病的年龄大于男性患者；与男性CSVD患者相比，66～75岁女性缺血性患者的发病率升高，而其他年龄段女性的发病率均降低[9]。研究表明，有氧运动会抑制男性白质病变的发展，说明 CSVD的典型病变在不同性别中存在较大差异[10]。此外，抑郁症患者的性别差异最早出现于青春期，研究显示青春期女性更易发生抑郁，成年后这种差异趋势亦会持续，且男女发病比例约为1∶2[11]。可见，性别因素对CSVD和抑郁症的影响不同，因此其在CSVD相关抑郁症中的作用值得深入研究。

1.2年龄 年龄是公认的CSVD危险因素，随着年龄的增长，颅内小血管发生硬化，管壁增生肥厚，管腔狭窄，造成脑组织灌注不足；同时大脑对血流的调节能力亦随着年龄的增长而下降，进一步使脑组织缺血缺氧加重，导致其病理过程加快。抑郁症状通常出现于老年人，且随着年龄的增大，其发病率和死亡率显著升高[12]。老年抑郁症是血管性抑郁的一个独特亚型，关于血管性抑郁的假说认为脑血管病可增加老年人抑郁症的患病风险[13]。一项Meta分析发现，白质信号高强度与抑郁症存在紧密联系，特别是老年抑郁症患者白质信号负荷显著增加[14]。

1.3高血压 高血压是CSVD的独立危险因素，长期高血压会导致脑内小动脉硬化、玻璃样变或纤维素样坏死；同时，长期高血压亦会致血管通透性增加、炎症因子活化、血脑屏障破坏，诱发脑白质病变、腔隙性梗死及微出血，最终引起脑组织缺血缺氧，进而导致认知损害[15]。此外，罹患高血压人群的抑郁症发生率较正常人高，研究表明许多高血压患者均出现不同程度的不良心理改变，且患者表现出不同程度的抑郁样症状；与已患有高血压但不知情的人群相比，明确自身患有高血压人群的抑郁症的患病风险更高[16]。可见，高血压与CSVD及抑郁症的关系密切，虽然高血压在小血管病变中起关键作用，但其在小血管病相关抑郁症中的作用仍需进一步研究。

1.4肥胖 肥胖患者常伴有多种血管性危险因素，长期肥胖可导致血管损伤，进而引起认知功能障碍[17]，且肥胖引发的炎症可能导致微血管功能障碍，增加CSVD患病风险。临床证据表明，CSVD发病与肥胖引起的多处区域脂肪堆积有关[18]，内脏脂肪可通过释放多种活性因子(脂联素、促炎性细胞因子等)引发凝血功能障碍，进而导致内皮功能紊乱致使CSVD患病率增加[19]。同时，肥胖患者摄入大量高脂类产品和久坐不动会导致促炎性细胞因子分泌[20]，并通过氧化应激和细胞炎症引发心血管应激等非神经外周事件。目前，肥胖和抑郁症的患病率一直处于上升趋势。据世界卫生组织统计，2017年全球18岁及以上成年人超重和肥胖的患病率分别为39%和13%，且肥胖可使抑郁症发生风险增加55%[21]。另有研究发现，重度肥胖患者的抑郁样表现较轻中度肥胖患者更为明显[22]。因此，肥胖是导致CSVD相关抑郁症的一个重要共性因素。

1.5血脂 研究表明，血脂是CSVD与抑郁症发病的关键共性因素之一[23]。高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇不仅是CSVD发病的危险因素，还与CSVD的严重程度紧密相关。其中，氧化型低密度脂蛋白可通过介导内皮损伤、促进血管炎症反应引起CSVD[24]。血脂水平在抑郁症发生发展中起重要作用，且与自杀行为相关。各项血脂水平的下降，不仅可降低脑组织细胞膜的流动性及脂质的微黏性，还可减少5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)受体数量，最终导致抑郁症发生[25]。因此，在进行CSVD相关抑郁症的诊断和治疗中需密切关注血脂水平的变化。

2 生物学机制

目前，关于CSVD相关抑郁症的研究较少，且对其生物学机制的研究尚处于萌芽阶段。研究表明，CSVD存在几种典型的病理特点：①血管结构改变及调节能力下降，如管腔狭窄、管壁变薄、脑血流低灌注、脑缺血等；②血脑屏障损伤，如血脑屏障通透性增加，血液中多种成分渗透到血管周围间隙及脑实质等；③大量炎症因子的释放，如缺血性病灶及其周围炎症细胞浸润明显，细胞外基质和神经血管单元炎症因子的累积；④内皮细胞功能障碍，如血管损伤、血流自动调节能力下降等[26]。而通过对CSVD多层次的研究发现，抑郁症发生的病理生理机制主要包括与情绪、认知有关的免疫炎症反应、神经生化递质及其受体变化、血脑屏障破坏、神经传导通路的损伤及神经元的功能改变(生物能量代谢异常、可塑性损伤)、基因突变等[27]。

2.1免疫炎症反应 炎症因子与CSVD的发生紧密相关，其中主要炎症标志物包括肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、白细胞介素(interleukin，IL)-6、IL-1β等。小血管缺血和微出血均可累积损伤血管壁，并导致脑内IL-6、IL-1β等促炎性细胞因子异常分泌，进一步加剧急性脑血管意外的损害，诱发炎症反应的“瀑布效应”[28]。研究证实，CRP是CSVD的独立危险因素，可通过减少血管内皮细胞的一氧化氮合成介导内皮细胞损伤，进而加剧CSVD的进程[29]，TNF-α可影响CSVD患者脑出血的部位及体积[30]，而IL-6与脑梗死和白质损害紧密相关。有证据表明，免疫失调也参与抑郁障碍的发生过程[31]，IL-6、TNF-α和CRP等促炎性细胞因子的大量释放可分别通过以下两条途径介导抑郁症的发生：①通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA轴)，导致5-HT能和去甲肾上腺素能回路的失衡[32]；②增加吲哚胺-2,3-双加氧酶的活性，导致血清素水平降低和喹啉酸的产生，间接调节HPA轴活性[33]。糖皮质激素受体是HPA轴功能调控的关键靶点，IL-6、TNF-α等促炎性细胞因子可通过激活促分裂原活化的蛋白激酶/c-Jun氨基端激酶信号通路磷酸化糖皮质激素受体而抑制其功能；同时，活化的c-Jun氨基端激酶可影响活化蛋白1的形成，从而调节糖皮质激素受体对HPA轴的负反馈调节作用[34]。研究证实，CRP、IL-6水平与抑郁症的患病风险呈正相关[35]。可见，炎症是CSVD的重要原因，亦是其发展的最终结果，且炎症因子可通过多种路径或环节介导抑郁症的发病，因此炎症因子在CSVD相关抑郁症的发生发展中扮演重要角色。

2.2神经生化递质及其受体变化 小血管病变介导的腔隙性梗死、脑白质疏松等可启动周围组织的炎症反应，破坏5-HT、去甲肾上腺素、多巴胺神经元及其相关通路[36]。而炎症因子诱导的神经递质紊乱可对情绪产生影响，这是炎症因子诱导抑郁症的又一个重要分支。炎症因子或炎症因子诱导剂可影响去甲肾上腺素、5-HT等单胺类神经递质的合成、再摄取和释放[37]；且炎症因子可介导色氨酸(5-HT的主要氨基酸前体)降解为酪氨酸，进而减少5-HT、去甲肾上腺素的合成[38]。同时，炎症因子可激活吲哚胺-2，3-双加氧酶使大脑喹啉酸生成，从而影响5-HT的释放[39]。此外，炎症因子干扰5-HT系统的另一个机制为促进5-HT向其代谢物5-羟基吲哚乙酸(5-hydroxyindole acetic acid，5-HIAA)转化，表现为大脑皮质和海马等区域5-HIAA或5-HIAA/5-HT比值增加[40]，这种现象与抑郁患者、模型动物展现更持久的抑郁样行为和抗抑郁药起效延迟密切相关[39]。上述研究表明，CSVD介导的炎症因子释放可通过调节单胺类神经递质的合成、再摄取、转化等影响抑郁样行为的产生及周期。

除了影响单胺递质系统外，CSVD还能直接导致谷氨酸和γ-氨基丁酸等兴奋性神经递质的变化。CSVD导致的缺氧可引起谷氨酸等兴奋性氨基酸增加，再摄取受阻，并导致其在细胞外积聚[41]。研究表明，脑缺血引起的代谢紊乱可影响大脑谷氨酸和γ-氨基丁酸水平[42]。谷氨酸是一种兴奋性神经递质，在高浓度下具有兴奋性神经毒性，可通过引起树突回缩、树突状结构减少和突触强度降低而导致神经元萎缩[43]；同时，累积的谷氨酸可过度激活N-甲基-D-天冬氨酸受体，一方面通过钙调蛋白激活产生过量的一氧化氮，损伤神经元中DNA的合成[44]；另一方面通过激活钙/钙调蛋白激酶Ⅱ活化死亡相关蛋白激酶1，促进神经元凋亡[45]。此外，γ-氨基丁酸的增加可导致神经营养因子[如脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)]减少，诱发突触连接障碍[46]。因此，谷氨酸、γ-氨基丁酸神经递质紊乱是CSVD相关抑郁症的纽带，平衡脑内兴奋性神经递质的水平是其潜在的治疗机制之一。

2.3血脑屏障(blood brain barrier，BBB) 破坏 BBB是由单层内皮细胞通过咬合蛋白和钙黏蛋白等紧密连接构成的生物屏障，是大脑维持生理结构与功能完整性的关键核心[47]。研究表明，CSVD的发病初期BBB已发生微损伤，进而出现多处内皮细胞受损及管周血浆成分的渗漏[48]。脑出血、腔隙性脑梗死等病变部位与BBB的损伤分布一致，提示CSVD必然存在BBB的损伤，而血管内皮渗漏是CSVD发病的关键[49]。BBB血管内皮渗漏可导致血液、蛋白质和其他血浆成分流出并聚集到血管周围组织，从而引起间质水肿、小动脉壁增厚、氧气和营养物质运输与供给障碍[50]，并可通过多种途径损伤神经细胞，如触动α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体/N-甲基-D-天冬氨酸受体引发神经细胞的兴奋性坏死，同时通过音猬因子/丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶信号调控神经元的再生及修复，亦可通过钙调蛋白激酶/糖原合成酶激酶-3β信号导致神经元凋亡[51]。

内皮细胞损伤可间接影响BBB组分中其他相连接的细胞，从而进一步加剧神经元结构、功能的损伤。当脑微小血管发生出血或缺血时，会损伤包裹在血管壁上的星形胶质细胞鞘样结构，继而影响其对神经元的营养、支持和保护功能[52]。在CSVD中，血管腔内低血流量可引起少突胶质细胞死亡并逐步产生局部组织的纤维样变[53]。在脑出血、颅脑损伤等不良刺激下，纤维蛋白等外源性物质可识别并诱导BBB中的小胶质细胞表面广泛表达的Toll样受体4活化，从而激活核因子κB信号转导通路释放过量促炎性细胞因子，如TNF-α、IL-6、IL-1β[54]。激活的小胶质细胞不仅能对神经元产生直接的损害，如神经炎症的爆发和神经元的毒性，还能通过促进前列腺素合成及引发次级细胞因子的大量分泌而导致神经细胞坏死、凋亡[55]。近年随着细胞生物学研究的深入，星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞在抑郁症的发生发展中亦起重要作用，有学者认为上述细胞的损伤可能是抑郁症发病的根本病因[56]。BBB的破坏不仅能直接影响脑组织氧气和营养物质的供给，还可间接通过BBB的组分细胞(星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞)启动神经元结构功能的损伤。因此，BBB破坏是CSVD相关抑郁症病理机制研究中不可忽视的一个环节。

2.4神经传导通路损伤 大脑皮质及皮质下存在广泛的兴奋偶联机制，其中小血管病变可累积损伤大脑不同功能区域并阻断兴奋通路的信号传递。研究表明，缺血性病灶可累及与情绪有关的神经传导通路[57]。CSVD状态下主要表现为皮质和皮质下的连接纤维受损，及与抑郁相关神经传导通路额叶-皮质下环路、杏仁核-前扣带回-皮质回路等神经连接的结构及功能异常，这些部位结构功能的异常构成了抑郁症发病的神经生物学基础[58]。研究表明，抑郁症患者存在边缘系统-皮质-纹状体-丘脑等“皮质下”神经传导通路的异常[59]。上述结构及传导通路的损伤证实，小血管病变累积“皮质下”神经传导通路的损伤与抑郁症紧密相关[60]。此外，认知功能障碍是一种典型的抑郁症临床表现，而CSVD呈现出典型的“皮质下”认知功能障碍，即WMH、腔隙性脑梗死及脑出血等可通过损伤皮质下神经纤维及纤维环路导致大脑认知功能障碍[61]。

多模态成像研究表明，功能连接性可间接反映结构连接性，脑血管病可在一定程度上破坏抑郁症患者大脑结构的连接性，这些脑区结构的改变可进一步体现在脑功能的变化上[62]。老年抑郁症患者较易出现WMH，且WMH的严重程度与大脑区域损伤成正比[63]。研究表明，非抑郁症老年人WMH可能局限于双侧顶叶颞区，而抑郁症的老年患者WMH可延伸至额叶区[64]。与非抑郁组相比，抑郁组与认知和情感功能相关的多个脑区中WMH增多，且可观察到更广泛的WMH，预示着脑血管疾病的加重[65]。上述研究表明，CSVD可损伤脑皮质下区域及区域结构之间的神经环路与连接，而抑郁症相关脑区结构的改变可进一步导致其功能的变化，即出现抑郁样行为与情绪的发生。

2.5神经元生理功能的改变

2.5.1能量代谢障碍 线粒体是体内营养物质代谢的枢纽和终端，当发生CSVD时局部脑组织供氧及营养输送障碍，引发线粒体DNA缺陷和数量减少、活性氧产生过量、线粒体膜电位下降、腺苷三磷酸水平降低等线粒体功能障碍[66]。其中，膜电位下降不仅能加剧腺苷三磷酸的耗竭，还可通过诱发钙离子内流介导神经细胞凋亡[67]。同时，CSVD局部组织线粒体的功能和形态异常，可引起复合体与辅酶Q10活性的改变及能量代谢分子水平的变化，而线粒体内能量代谢异常程度与精神症状的严重程度成正比[68]。因此，从线粒体结构、功能、分子水平等方面可知能量代谢与CSVD相关抑郁症存在内在关联及潜在机制。

2.5.2神经可塑性障碍 随着研究的深入，包括神经营养低下、神经元再生障碍、神经元凋亡(死亡)在内的神经可塑性病理改变是抑郁症公认的神经生物学机制[69]。研究发现，大鼠脑缺血模型BDNF水平的改变可直接影响其脑功能的恢复[70]。同时，对脑缺血患者和大鼠模型进行研究均发现，血清BDNF水平均长时间处于较低的水平[71]。一方面，BDNF能通过促分裂原活化的蛋白激酶/胞外信号调节激酶、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B通路调控神经元的活性和突触连接[72]，上述通路的下游具有共同的靶点哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1[73]。抑郁症动物实验证明，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1参与神经元突触可塑性的调节及突触蛋白的合成[74]。另一方面，BDNF可通过作用于受体酪氨酸激酶B诱导活性调节细胞骨架相关蛋白增加，调节下游纤维形肌动蛋白、微管相关蛋白2影响新生神经元突触的骨架和树突棘的骨架动力变化[75]。此外，当微血管损伤或功能障碍时，血液和氧供的缺陷可触发血管周围的炎症级联反应，通过核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3、Toll样受体4/髓样分化因子88导致神经元再生障碍，进而介导Janus激酶/信号转导及转录活化因子信号通路诱发神经可塑性病理改变[76]。同时，TNF-α可磷酸化BDNF的受体酪氨酸激酶B，抑制磷脂酶Cγ1和胞外信号调节激酶的激活，从而减少海马神经发生[77]。综上所述，BDNF介导的神经可塑性分别是CSVD相关抑郁症的关键靶标与核心病理机制，BDNF水平改变与其介导的相关信号通路对CSVD相关抑郁症的发生发展至关重要。

2.6基因突变 细胞外基质通路的功能障碍与不同的疾病有关，而CSVD与抑郁症之间存在一些共性基因。其中，Notch3是一个参与Notch信号转导的跨膜受体，突变的Notch3可在血管系统中积累，形成颗粒状嗜锇物质。同时，Notch3也参与了血管系统的发育和稳态，其功能紊乱可能导致小血管的发育异常与BBB功能的衰竭[78]。Notch3聚集可引起钾离子通道紊乱，通过神经化学信号的电传导进一步影响中枢神经系统的信息传递[79]。HTRA1(high temperature requirement A1)基因编码丝氨酸蛋白酶，参与转化生长因子-β信号转导和血管生成[80]。其突变可减弱转化生长因子-β功能，进而引起CSVD[81]。同时，HTRA1能通过分解多种生长因子(如BDNF、神经生长因子)调节神经元的生长和分化；且HTRA1在星形胶质细胞中表达，具有调节星形胶质细胞活性的功能[82]。细胞集落刺激因子1受体是一种参与高密度脂蛋白的酪氨酸激酶，在小胶质细胞的发育和生存中起关键作用。细胞集落刺激因子1受体结构域的突变抑制了激酶活性、二聚体形成能力和细胞集落刺激因子1/细胞集落刺激因子1受体相互作用。细胞集落刺激因子1受体缺陷导致小胶质细胞密度降低和神经元丢失[83]。同时，小胶质细胞的形态功能变化可触发脑内炎症反应，其不仅是CSVD病理进程的病因和结果[84]，也是抑郁症中枢炎症反应的启动点[85]。根据基因突变情况，血管损伤及其对脑功能的影响存在双分子机制，提示一个基因可以影响两种疾病，而单一基因可能是CSVD相关抑郁症的关联性靶标。

3 小 结

CSVD可通过免疫炎症反应、神经生化递质及其受体变化、BBB破坏、神经环路损伤、神经元功能改变、基因突变等参与抑郁症的发生发展，而其危险因素主要包括年龄、性别、高血压、肥胖、血脂等。近年来，CSVD相关抑郁症虽然引起学者的广泛关注，但其生物学机制研究尚处于起步阶段。脑血管结构及内皮细胞损伤等造成免疫系统-BBB的功能紊乱，引起脑区域细胞间相互作用-细胞内信号转导异常，导致神经元出现包括显微形态、化学递质、生理功能损害在内的功能结构障碍。因此，以脑微血管为切入点所介导的神经元功能病变可为脑小血管病相关抑郁的研究提供新思路。此外，CSVD相关抑郁症的生物学机制复杂，未来更需要从不同切入点探究其发病机制，这对该病的防治具有重要意义。