多发性骨髓瘤的中医药诊疗研究概况分析

刘彦权，唐焕文，陈玉婷

广东医科大学研究生院，广东省环境与职业医学研究所，东莞市环境医学重点实验室，广东 东莞 523808

多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是一类源自单克隆浆细胞的恶性增殖性疾病，体内大量单克隆免疫球蛋白生成，引起多器官功能终末期损害，目前尚无法根治[1]。MM常见于中老年，65岁以上老年男性患者较为多见[2]，MM发病率呈现逐年升高的趋势[3]，目前位居于血液系统恶性肿瘤第2位，仅次于非霍奇金淋巴瘤[4]。随着现代医学的发展，传统中医药治疗恶性疾病受到广泛关注，在MM的临床治疗中起到了重要作用。本文通过阐明MM的病因病机与证候分型，将近年来国内外学者应用我国传统中医药诊疗MM的研究现况予以论述，同时总结并分析中医药治疗MM的案例与良方，为MM的临床治疗提供借鉴与参考。

1 多发性骨髓瘤的病因与病机

中医典籍中并无“多发性骨髓瘤”的病名记载，但根据疾病特点与临床症状，中医将MM归属于“骨痹”“骨蚀”“骨瘤”“虚劳”“腰痛”“血证”等范畴[5-6]。2009年国家中医药管理局全国中医血液病重点专科协作组将其命名为“骨髓瘤”[7]。按照常规中医病因归类模式，一般可分内因、外因两方面。内因主要包括了禀赋不足、脏腑失调、情志所伤、痰湿瘀血等；而外因则主要是风、寒、暑、湿、燥、火与疫疠之气等[8]，但上述中医学的病因论述尚无法完全阐明现代医学中MM的发病特点。

诚然，笔者认为MM的病因病机应从内因、外因综合考虑：“内因”多由先天禀赋不足、情志饮食所伤，后天失养或久病体虚，机体正气、脏腑亏虚，正不胜邪，阴阳失衡，痰瘀与邪毒相互搏结，致经脉气血不畅，气与血似阴阳互系，脾虚则血运亏虚、气血生乏，肾虚则精气不足、温煦濡养失职，终致肾髓失养而骨骼疼痛；而“外因”则多为六淫、邪毒侵袭机体，致体内正元虚损，无法抵御外邪，内波及各脏腑，脾肾亏虚，痰浊内生，痰浊邪毒阻滞，痹阻经络而伤筋蚀骨、腐骨伤髓，继而髓虚骨痛，蕴结成瘤。

与此同时，近来国内外医家、学者各抒己见：温成平等[9]研究发现MM之所以发生是因患者先天体质虚弱，机体免疫力薄弱。若受外邪侵扰，邪毒与正气相搏，机体可出现发热、感染、瘀血等征象。若情志损耗，正气羸弱，邪毒亢进，则常显现为痰浊瘀血内结，脉络不畅，进而骨骼疼痛。白玉盛等[10]研究认为MM病机是因邪毒侵袭脏腑，致脾肾亏虚，脏腑机能失调，继而致痰浊内生且瘀毒内结等。倪海雯等[11]研究表明，MM病因、病机多由先天禀赋虚弱，后天固摄不当，复召邪毒，致脏腑气血虚损，痰瘀互结，脉络受阻，骨骼失荣，进而导致本病的发生、发展。

简而言之，骨髓瘤中M蛋白的增殖与浸润导致人体相应的组织、器官发生改变，更使机体脏器功能发生异常，毒邪侵袭正气，邪毒内扰致脏腑亏虚，此为“因毒致虚”；而内蕴血脉与脏腑功能紊乱失调，易耗气伤血，导致气血、阴阳亏虚，气血阴阳亏虚则将引起血运不畅甚至血液瘀滞，进而使机体血瘀，即“因虚致瘀”的病机，且长时间就易形成虚劳夹毒。当六淫邪毒侵袭机体，致人体正元亏虚，正不压邪，阴阳失衡，无法抵御外邪，内传致各脏腑，脾肾亏虚，痰浊内生，痰浊邪毒互结。故多发性骨髓瘤中医病因机制呈现出三大特点：即因虚致瘀、因毒致虚、毒瘀互结。临床上多发性骨髓瘤的病性和病情进展亦能够从上述的“毒”“瘀”“虚”是病因机制中得到解释，且三种病因机制的不同阶段与演化形成了临床上复杂多变的病情。

2 多发性骨髓瘤的证型与辨证论治

国内外临床各医家对骨髓瘤的证型及辨证论治的共识与观点尚未统一[12]。但多发性骨髓瘤的中医证型是依照中医病机发展的变化而确立的，总结起来，此病主要因先天禀赋不足（先天遗传或体质因素），后天失养或久病体虚（长期劳累、疾病消耗），肾精亏虚（机体免疫低下），督脉虚损，湿毒风寒与热毒风湿之邪侵袭机体，致气血不畅、痰瘀内盛，痰瘀邪毒相搏结，痹阻经络，侵蚀骨骼、邪毒入髓而导致骨髓瘤的发生[13-15]。综上，笔者认为MM主要证候分型可大致分为四类：即痰毒瘀滞证、邪毒内盛证、气血亏虚证以及肾亏毒蕴证。

2.1 痰毒瘀滞证

患者多有午后或傍晚低热，头痛，腰背疼痛，咽干舌燥，饮食欠佳，面色晦暗，舌质暗紫或伴瘀斑，脉涩。治疗原则：清滞涤痰，解毒化瘀。主方可予涤痰逐瘀汤。常用中药材为：茯苓、当归、法半夏、海藻、赤芍、川芎、牡丹皮、桃仁、乌药、白花蛇舌草、陈皮、鳖甲等。

2.2 邪毒内盛证

患者常伴有高热不解，腰背部或骨骼疼痛难忍，或伴咳嗽咳痰，气促、胸闷，神昏谵语，舌绛起刺，苔黄燥，脉沉。治疗原则：祛邪解毒化瘀、补肾养血健脾。主方可予自拟三子补血汤加味或身痛逐瘀汤。常用中药材为：当归、黄芪、桃仁、枸杞子、女贞子、菟丝子、蛇莓、蛇六谷、川芎、红花、牛膝、甘草、白花蛇舌草、仙鹤草、鸡血藤等。

2.3 气血亏虚证

患者除乏力、疲惫之外，时有骨痛，常伴有胸闷、心悸，面色苍白无光泽，黏膜及指甲色淡，舌质较淡，苔白，脉细弱。治疗原则：补血理气、补肾益脾、清热解毒。主方可予八珍汤加减[16]。常用中药材为：党参、黄芪、丹参、当归、生地黄、白术、白芍、茯苓、半枝莲、蒲公英、炙甘草；若伴口干舌燥，可酌加麦冬、玄参、北沙参等。

2.4 肾亏毒蕴证

患者骨髓瘤的病程不断进展，机体正气受到一定的损耗，常伴有肝脾肿大，发热、感染等症状，多有腰膝酸软，同时头晕耳鸣、乏力无神，舌质色暗，舌苔黄腻，脉细数。治疗原则：补肾益精，利水解毒。主方可予知柏地黄汤加减或真武汤加减[17]。常用中药材为：熟地黄、黄柏、白术、茯苓、附子、芍药、枸杞子、女贞子、菟丝子、丹皮、白花蛇舌草、蛇莓、蛇六谷、透骨草、骨碎补、补骨脂等。

3 现代医学与中医药治疗多发性骨髓瘤研究进展

尽管中医药在治疗骨髓瘤的方案依照不同证型而不尽相同，但中医药在治疗骨髓瘤的效果上起到了延长患者的生存期、改善了患者的生活质量，同时也降低了现代医学治疗手段中的毒副作用。现代医学的观点多认为骨髓瘤细胞对骨骼和器官组织的浸润破坏，以及MM分泌的单克隆免疫球蛋白引起的全身多系统功能紊乱，认为肿瘤细胞与免疫异常是致病的根本。中医学强调是否发病，要分析邪、正之争的结果，需要医者辨证看待正、邪、虚、实的相对性。现代医学在应用化疗手段治疗MM的同时，应注重按照化疗“前期”、化疗“间歇期”以及化疗“维持期”的时间段不同，区分各阶段MM患者疾病正、邪间的关系：化疗前期（诱导期）应注重提升化疗疗效；间歇期（巩固期）应注意解毒减轻化疗带来的毒副作用，兼顾促进造血功能恢复；而在化疗维持期间（维持期）应注重患者自身免疫的恢复，兼顾清除体内残余毒邪。总之，在现代医学诊治基础上需分阶段应用中医药辨证治疗，以期提升MM患者临床疗效。

3.1 现代医学治疗MM现状

现代医学临床上治疗MM多建议采用含蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、伊沙佐米等）、免疫调节剂（来那度胺、沙利度胺等）的三药联合化疗（如硼替佐米+沙利度胺+地塞米松（Bortezomib+Thalidomide+Dexamethasone，BTD方案）、硼替佐米+来那度胺+地塞米松（Bortezomib+Revlimid+Dexamethasone，BRD方案）等）；两药联合疗效优于单药，四药联合化疗优于三药联合，但不良反应随之增加，仅适合年轻高危患者；体质弱不能耐受较强化疗的MM患者可采用两药联合化疗（如硼替佐米+地塞米松（Bortezomib+Dexamethasone，BD方案、来那度胺+地塞米松（Revlimid+Dexamethasone，RD方案等）。糖皮质激素常选用地塞米松，因其可通过血-脑屏障，适宜伴中枢病变的MM患者。蒽环类药物（如阿霉素、表阿霉素）与环磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）疗效相接近；若伴有浆细胞瘤则推荐应用蒽环类药物，但须注意蒽环类药物的心脏毒性；对于有潜在心脏病变的MM患者，可使用心脏毒性较低的脂质体阿霉素。老年MM患者需根据患者体能状态评分（Geriatric Assessment，GA评分）选择合适治疗药物与剂量。当然，对于适宜造血干细胞移植的MM患者，通常在4～6个诱导化疗方案后可予造血干细胞移植，干细胞移植分为干细胞动员、最佳移植方式选择以及预处理等阶段；若无法行造血干细胞移植，则需6～9个疗程或更长时间的诱导化疗，且每2个疗程评估疗效。对于移植后尚未获完全缓解（complete remission，CR）的MM患者，一般予2～4个疗程巩固化疗，推荐方案为BRD、BTD与IRD。同样，现代医学认为维持治疗对于MM患者亦至关重要，一般单药予硼替佐米、伊沙佐米、来那度胺、沙利度胺，或上述联合地塞米松维持治疗；对于伴高危细胞遗传学异常的MM患者推荐硼替佐米/伊沙佐米+来那度胺/沙利度胺维持治疗，维持治疗的阶段一般至少2年[18-19]。

3.2 中医药治疗MM现状

对于中医药治疗MM而言，临床上中医药治疗一般贯穿于MM患者全程。由于MM为克隆增殖性浆细胞恶性疾病的特殊性，MM常累及肾脏、骨骼等器官组织，并造成造血系统、免疫系统损伤。前文已述，中医学角度多认为MM是因脏腑正气亏虚，痰瘀邪毒互结，六淫邪毒侵袭，痰浊邪毒阻滞，痹阻经络，进而致使肾髓失养、髓虚骨痛。中医药作为祖国传统医学，对于临床工作者而言，探究中医药的临床应用价值十分必要。李达[20]主张基于和血法辨证施治MM，该团队认为MM系瘀毒所致，与肾虚关系密切，病机为肾虚血瘀毒蕴，常予益肾活血解毒方药以祛瘀生新、和血解毒。在扶正祛邪的基础上佐以和解方药，添加柴胡、半夏、黄芩、甘草等药材，进而调和正邪、减毒增效，促进血和。此外，李仝[21]认为MM患者应多予补肾填精、清热解毒、益气健脾、活血化瘀、化痰利湿等为大法治疗，应重视对祛邪、扶正的把握，且MM多伴骨质破坏，治疗上可予续筋接骨、通经活络之品，使补而不留邪，攻而不伤正。由于MM是一种临床高度异质性的血液肿瘤，其可引发多器官脏器功能损伤，现将现代医学结合中医药治疗MM的经验，分成骨髓瘤所致的骨病、肾病、贫血、感染、化疗致消化道不良反应以及周围神经病变六大部分予以归纳总结，详见如下。

3.2.1 骨髓瘤所致骨病

MM所致骨病患者常表现为骨痛、骨折、腰痛等证候，中医学将其归于“骨蚀”“骨痹”“虚劳”“血证”等范畴[22]。本病多因先天禀赋不足、后天失养，脾肾虚损，外邪乘虚而侵袭机体，致气血运行不畅，瘀毒搏结，搏阻经络，骨节经脉失于濡养而发病。其病因多为先脾肾不足，脏腑精血亏虚，六淫毒邪乘虚入侵，导致气血不和，痰瘀内生，脏腑、经络，筋骨失于濡养而发病，病机可概括为脾肾亏虚，痰毒瘀结。现代医学一般认为充分水化、利尿及大剂量激素是高钙血症治疗的有效手段，若疼痛明显亦可使用吗啡类止痛剂。中医药治疗原则是活血化瘀，通络止痛。主方可予身痛逐瘀汤加减[23]。常用中药材为：川芎、当归、红花、秦艽、羌活、五灵脂、没药、香附、桃仁、地龙、牛膝、甘草。若MM患者湿热较重，酌情可加黄柏、苍术；若患者出现面色苍白、耳鸣、心悸、眩晕或气短乏力等症状，可在原主方中适量加丹参、熟地黄或黄芪；伴有便秘，可酌情加大黄；若患者瘀血较重时，可在主方中加入三棱、虻虫、莪术等；若伴口干舌燥，可适量加生地、天花粉；若MM患者全身疼痛剧烈、难以入睡，可在原方中加乳香、元胡、荜茇或生蒲黄。

3.2.2 骨髓瘤所致肾病

MM合并肾损伤（肾病）的患者，临床常表现为浮肿、蛋白尿、感染、贫血等，中医学将其归于“水肿”“虚劳”“骨痹”等范畴。肾精虚少，骨髓化源不足，故出现骨痹；气化失常，开阖不利，故出现水肿；肾脏亏虚，真阴真阳虚衰，脏腑无以濡养，故出现虚劳[24-25]。本病多为本虚标实证，以肾虚为本，热毒、气滞、血瘀、痰浊为标，病机为肾虚血瘀毒蕴。现代医学对于骨髓瘤所致肾病常主张水化、利尿，必要时应积极透析治疗，同时避免使用非甾体抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）及静脉造影剂对肾脏的进一步损害；除了MM伴高浓度血清游离轻链或高黏综合征以外，一般不建议将血浆置换作为常规治疗手段。中医药治疗原则是以温补肾阳，化气利水。主方可予金匮肾气丸加减[26]。常用中药材为：熟地黄、山茱萸、牡丹皮、桂枝、山药、茯苓、附子、车前子、牛膝、大腹皮、五加皮。若患者出现血尿，酌情加白茅根、仙鹤草、茜草、小蓟、藕节等。

3.2.3 骨髓瘤所致其他血液系统疾病

MM所致其他血液病最常见的是贫血，其通常归类为肿瘤相关性贫血（cancer-related anemia，CRA），患者多表现为面色苍白、心悸胸闷、神疲乏力、失眠健忘、舌淡脉沉细等，归属于中医学“血枯”“髓枯”“虚劳”等范畴[27]。MM的发病耗伤气血、精血，久治不愈或疾病传变，或失于调理，致使正虚难复、血液亏虚。而化疗等祛邪手段耗损人体正气，加重脏腑、气血失衡：脾胃为后天之本、气血生化之源，化疗之药毒中伤脾胃，影响脾胃运化功能，食物无法化生气血；肾为“主骨生髓”的先天之本，化疗毒损肾脏，使肾精不足，骨髓空虚，影响气血精髓之化生，最终为血虚枯竭；此外，“肝藏血，主疏泄”，骨髓瘤细胞在病程中可直损肝脏，使肝郁气滞、血瘀内阻，最终致新血不生。现代医学认为MM患者伴有中、重度贫血是可加用促红细胞生成素；而对于高危血栓风险的MM患者应予低分子量肝素或华法林预防性抗凝治疗；低危血栓风险是患者可考虑阿司匹林等预防血栓。中医药治疗MM所致贫血的治疗原则是益气补血。主方可予十全大补汤加减[28]。常用中药材为：党参、熟地黄、茯苓、当归、川芎、黄芪、白术、山药、甘草、肉桂。若伴纳差或腹胀，可适量加麦芽、山楂等。由于MM患者存在较高血栓事件风险，临床上MM相关静脉血栓形成并不鲜见，对于静脉血栓预防性治疗可予川芎、桃仁、丹参、红花、三七以及水蛭等单味中药，或予血府逐瘀汤（桃仁、川芎、红花、赤芍、牛膝等）、桃红四物汤（桃仁、红花、芍药、川芎、当归、生地黄）、补阳还五汤（当归、黄芪、赤芍、川芎等）以及复元活血汤（大黄、柴胡、桃仁、红花、穿山甲）等中药复方治疗MM静脉血栓，此外，血栓通注射液、复方丹参注射液等中药制剂以及针灸治疗亦可获良好疗效[29]。

3.2.4 骨髓瘤伴发感染性疾病

由于MM患者骨髓中大量肿瘤细胞浸润、增殖，使正常造血功能受抑，继而引发感染，其病机为人体正气虚弱、正气失衡，调摄不当而不敌邪毒，外邪乘虚而入诱发感染。此外，当MM患者接受临床干预治疗后，其化学药物本身作为药毒将侵害机体，破坏阴阳平衡，气血本虚更甚，内外因交织，患者将出现发热、恶寒、咳嗽等表证。若未及时祛邪，外邪侵体，加之原体内尚有药毒，内、外之邪蓄热内蒸，肺失清肃，使阳气亢盛并阴火内生，进而蒸液成痰、热壅血瘀，将出现寒热相争、气喘、胸痛等热毒蕴肺的证候，严重影响气血运行，并发感染。但现代医学对于MM患者不建议预防性使用抗生素，在发生感染后可根据细菌培养结果选择恰当的抗菌药物。值得一提的是，MM患者在应用蛋白酶体抑制剂的化疗期间，可加用抗病毒药物预防带状疱疹。中医药治疗MM伴发感染性疾病的原则是清热泻火、凉血解毒。主方可予清瘟败毒饮加减[30]。常用中药材为：生地黄、玄参、黄芩、生石膏、连翘、栀子、赤芍、黄连、知母、水牛角、丹皮、桔梗、竹叶、甘草。若伴有咽痛或干咳，可在原方中酌情加板蓝根、牛蒡子等；若伴咳嗽咳痰，酌情加鱼腥草、黄芩、天花粉或芦根等；若出现憋喘，可适量加桑白皮、杏仁、葶苈子等；若出现头痛、眩晕或伴高血压，可加白芍、生牡蛎、生龙骨、菊花等；若伴出血时，可酌情加仙鹤草、女贞子、侧柏叶、茜草等；当出现谵妄、躁狂时，可予安宫牛黄丸口服。

3.2.5 骨髓瘤化疗致消化道不良反应

中医学常认为化疗的“药毒”会侵害机体，伤及脾胃的同时加重机体“虚”“毒”“瘀”，进而损伤气血脏腑，使脾胃运化功能紊乱、气机升降失调，进而引发消化道不良反应[31]，如因胃失和降，胃气上逆所致的恶心呕吐、脾失健运，胃失和降，生湿化热，水湿下趋所致的腹泻、脾胃气虚所致的纳差以及肠道气机失常所致的便秘等。现代医学对于MM化疗期间所致的消化系统不良反应多予保肝、护胃、改善肠道菌群、促进胃肠动力等支持治疗。中医药治疗MM化疗期间的所致消化系统不良反应原则是理气和胃、降逆止呕。主方可予小半夏汤加减[32]。常用中药材为：半夏、茯苓、枳实、生姜、黄连、竹茹、甘草、陈皮。若患者呕吐频繁，可在原方基础上酌情加橘皮、枇杷叶、竹茹等；若出现便秘，可加用火麻仁、白蜜或瓜蒌仁等。

3.2.6 骨髓瘤所致周围神经病变

MM所致周围神经病变常表现为手足末端麻木、感觉异常或疼痛等，中医学将其归于“痿证”“血痹”“脉痹”的范畴[33]，病因病机多为肿瘤及化疗手段致正气损伤、气血亏虚，气虚不能运血，气滞血瘀，气血不能通达四末，荣养经筋血脉，故出现手足麻木、感觉异常。现代医学认为MM患者常伴神经淀粉样变性，为此，在应用硼替佐米、沙利度胺等药物化疗前以及化疗期间建议排查是否存在神经炎及其严重程度。硼替佐米皮下注射在一定程度上可减轻神经炎的发生。中医药治疗MM所伴随的神经病变原则是补气活血通络。主方可予黄芪桂枝五物汤或补阳还五汤加减[34]。常用中药材为：黄芪、芍药、川芎、当归尾、生姜、赤芍、地龙、桂枝、红花、桃仁、大枣。若MM患者伴神经麻木、四肢行动不便或疼痛，可在原方中加千年健、伸筋草、续断、牛膝、蜈蚣、全蝎等；若伴两胁疼痛是可酌情加川楝子、延胡索、香附等。此外，中医外治法亦可取得较好疗效，如：①艾灸：选取手足三里、肾俞等穴位，每日1次，20分钟/次为宜；②穴位注射：推荐丹参注射液，选取手足三里穴，隔日1次，10次/疗程；③穴位敷贴＋穴位定向透药：通常选用化痰散瘀等中药材制成透皮药粉，选取脾俞、膈俞穴位，每次定向30分钟，敷贴以6个小时为宜，每日1次；④中药熏洗：选用化痰散瘀中药制成的药粉，每日1次，溶于温水中足浴熏洗，以盖过足背为佳，30分钟/次。

4 总结与展望

MM是中老年人群常见的血液系统恶性肿瘤，由于其无法根治，且治疗难度大、长期生存率低，严重威胁国人生命健康。随着医学领域中分子生物学、免疫学、细胞遗传学等学科的迅猛发展，蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂以及新型靶向抑制剂等药物的研发与应用，使临床上治疗MM有了一定的突破，较以往提升了我国MM患者的生存率，但由于疾病本身的特殊性和患者个体对药物的反应差异，目前MM仍是一种无法治愈的恶性疾病，使患者饱受病痛折磨。然而，通过诸多国内外学者的临床实践经验与基础研究证实，中医药在MM的临床诊疗及用药过程中，能减轻化疗药物的不良反应与毒副作用，提高了临床疗效并预防化疗耐药，使机体免疫功能与造血功能得以逐渐恢复，同时较大地改善了患者临床症状与生存质量，为MM患者带来了新的希望，亦为MM的治疗带来较为广阔的前景，随着目前国家医药卫生政策与制度的不断完善，国际上越来越多新型靶向药物进入国家医保，造福了百姓，中西医结合治疗MM可提高疗效。为了更好地实现健康中国战略目标，应大力发掘和弘扬传统中医药的精髓，拓展中医药有效成分及效应机制研究的新思路，推广有效治疗MM的中医药良方，进而真正使MM患者受益，相信这些将是今后需继续探讨和深入研究的方向。