聚合物药物递送系统的研究现状与发展趋势

曺鍾守，姜虎林

（1. 首尔国立大学，韩国 首尔 08826；2. 中国药科大学，江苏 南京 211198）

1 聚合物载体的优势及发展瓶颈

聚合物载体材料作为新型药物递送系统的主要组成部分，是药物制剂创新、智能制造和药物开发的重要推动者。聚合物载体可实现多种载药方式，如共价偶联形成聚合物-药物共轭物、聚合物胶束包裹药物、聚合物囊泡包载药物、药物分散于聚合物凝胶等[1-2]。聚合物载体具有以下特点：1）良好的生物相容性，低毒性、低抗原性；2）具有适宜的载药能力和可控的释药行为；3）提高药物的靶向分布，可靶向至特定细胞或细胞器；4）提高药物的疗效，降低副作用；5）拓展所载药物的使用范围，如可用于化学药物、蛋白药物、多肽药物以及核酸药物的递送等[3]。

目前上市的聚合物递送药物系统有微球、纳米粒、凝胶剂等。微球：如利培酮微球（Risperdal Consta®）、双羟萘酸曲普瑞林微球（Trelstar®）、醋酸奥曲肽微球（Sandostatin LAR®）、醋酸亮丙瑞林微球（Eligard®）等；纳米粒：如紫杉醇聚合物胶束（Genexol®）、白蛋白结合型紫杉醇（Abraxane®）、多西他赛聚合物胶束（Nanoxel®）、氧化铁纳米粒（Abdoscan®）；凝胶剂：如乙酸兰瑞肽控释注射剂（Somatuline Autogel®）等[4-10]。

尽管聚合物药物递送系统已取得了一定发展，有关聚合物药物递送系统的研究论文已有很多，但转化上市的产品并不多，且新型的聚合物材料和制剂的开发进展较为缓慢。这可能是由于以聚合物载体开发的新制剂的临床优势有限[11]、聚合物递送体系中药物释放动力学的可控性存在一定挑战[12]，以及聚合物载体的生物相容性有待提高、工业化生产难度较大[13]。因此，仍需进一步优化聚合物药物递送系统，从而实现更高效和安全的药物递送。

2 本期专题点评

与其他新型递送系统相比，聚合物药物递送系统除了具有提高药物疗效和靶向性的特点外，还具有更加稳定、易于制备等优点。近年来，聚合物药物递送系统在重大疾病治疗方面受到人们广泛关注，在抗肿瘤、抗纤维化、伤口愈合等方面均取得长足进步。本期“聚焦聚合物药物递送系统的前沿进展”专题特邀7位长期从事药物递送系统方面研究的青年学者对聚合物药物递送系统的应用范围、成药性以及未来前景等进行了深入探讨，以期帮助读者在阅读本专题综述的同时，能够了解到最新的聚合物药物递送系统的设计思路、制剂新技术以及新的应用范围。

聚合物纳米药物递送系统在肿瘤治疗方面展现了独特优势，尤其在抗肿瘤免疫治疗方面备受瞩目。由四川大学华西药学院靶向药物及释药系统教育部重点实验室高会乐教授撰写的《肿瘤微环境响应性纳米递药系统用于肿瘤免疫治疗的研究进展》一文综述了肿瘤微环境响应性纳米递药系统用于免疫治疗的研究进展。该类响应性聚合物纳米递释体系实现了电荷翻转、尺寸及形貌变化、聚乙二醇（PEG）分离、配体靶向性激活和可控药物释放等特性，有效地发挥抗肿瘤免疫治疗效果。此外，文章也坦言聚合物纳米递释系统从实验室到临床应用仍有一系列问题需要解决，包括个体差异、脱靶效应、生物安全性等。这些问题成为响应性递药系统临床转化的制约因素，今后需要肿瘤免疫学、病理生理学、材料学等学科的发展来助力。

作为一种具有良好生物相容性的天然高分子材料，人血清白蛋白在药物和诊断试剂的递送方面具有天然优势。目前已有多款制剂获美国FDA批准用于肿瘤、糖尿病和血友病等疾病的治疗以及肿瘤成像[14]，由南京大学医学院吴锦慧教授撰写的《基于人血清白蛋白的药物递送系统研究进展》一文详细介绍了人血清白蛋白作为递送载体的最新研究进展，基于人血清白蛋白的结构特点和功能，提出人血清白蛋白载药策略，并阐述人血清白蛋白的体内调控情况，以及总结人血清白蛋白递释系统在临床治疗和诊断中的应用。另外，该文也提出了人血清白蛋白作为递送载体存在的问题，如人血清白蛋白纳米粒是否通过高通透性和滞留效应（EPR）蓄积于肿瘤组织、载药人血清白蛋白是否通过细胞表面糖蛋白Gp60被摄取，以及载药人血清白蛋白体内代谢行为是否会改变等。因此，需要对修饰的、结构改变的人血清白蛋白进行充分的体内生物学研究来指导该类制剂的研究开发，从而实现更多基于人血清白蛋白的治疗和诊断制剂应用于临床。

聚合物胶束也是一种重要的药物递送载体，具有优异的载药能力、靶向能力和生物可降解性，在生物医药领域应用广泛。由中国药科大学工学院陈维教授撰写的《纳米胶束药物介导基于化疗的肿瘤联合治疗研究进展》一文重点介绍了基于聚合物胶束的肿瘤化疗联合治疗策略。文章阐述了化疗与光疗、免疫疗法和基因疗法联用的聚合物胶束设计策略、作用机制和肿瘤治疗应用以及治疗的优势；同时也分析了聚合物胶束在成药性方面面临的挑战，如稀释稳定性、组织渗透性等，对这些问题予以切实可行的解决方法，并建议要运用多学科交叉融合的方法推动聚合物胶束的临床转化。

近年来，无机材料取得长足的进步，人们利用无机材料先天的优势（如稳定性好、易于合成等）构建了基于高分子材料的有机/无机纳米杂合体递药系统，获得了突出的协同治疗效果，尤其是其在诊疗一体化中的应用成为人们关注的热点。由天津大学药物科学与技术学院天津市现代药物传递及功能高效化重点实验室李楠副教授撰写的《基于高分子材料的有机/无机纳米杂合体递药系统的抗肿瘤治疗研究进展》一文详细介绍了有机高分子材料与无机纳米粒子组合成用于药物递送的纳米杂合体的构筑方法和应用前景。此基于聚合物材料的有机/无机纳米杂合体递药系统具有易修饰、靶向性高、稳定性与生物相容性良好等优点，在肿瘤治疗方面显示出了一定的应用潜力。同时，该文也进一步指出了有机/无机纳米杂合体在发展过程中面临的一些难题（例如如何通过合理设计开发出制备方法简单、性能优异的纳米杂合体，以及如何解决纳米杂合体系成分多元化所致的临床转化率低），值得关注和思考。

聚合物药物递送系统除了在抗肿瘤治疗方面取得一定进展外，也在抗纤维化方面展现出独特的优势。由中国药科大学药学院姜虎林教授撰写的《抗组织纤维化药物递送系统研究进展》一文综述了抗纤维化药物递送系统中主动靶向策略的最新研究进展。文中所述的药物递送策略，重点针对肝、肺、肾三大器官纤维化中复杂的病理微环境阻碍药物有效递送的问题，利用肝组织细胞（肝实质细胞、肝星状细胞、肝巨噬细胞）、肺组织细胞（肺巨噬细胞、肌成纤维细胞）和肾组织细胞（肾小管上皮细胞、肌成纤维细胞）高表达的特定信号受体能够高效摄取某些分子的特点，将各种受体的配体底物修饰在聚合物纳米递送体系的表面，借助受体介导的内吞过程实现抗纤维化药物在各纤维化组织特定细胞内的特定摄取，从而有效治疗组织纤维化。与传统药物相比，针对组织纤维化关键细胞进行靶向递送的聚合物纳米递送系统可实现更精确、有效的治疗，在组织纤维化治疗中展现出良好的应用潜力。

聚合物载体除了在微纳米递送系统方面取得了卓越的研究成果，聚合物材料在黏附性水凝胶的研发中也具有巨大的发展空间。由西南大学蚕桑纺织与生物质科学学院家蚕基因组生物学国家重点实验室肖波教授与杨潇副教授撰写的《载药黏附性高分子水凝胶在创伤修复中的应用研究进展》一文从常见的载药黏附性水凝胶的高分子材料出发，详细介绍了生物高分子基载药黏附性水凝胶的研究进展和应用场景。此外，文中也指出传统敷料水凝胶材料存在物理力学问题、创伤修复过程中面临的问题以及功能单一问题等，并针对这些问题给出了提升水凝胶敷料性能的有效建议和方案。

总之，药物递送系统的创新研发离不开聚合物载体，它是药物递送系统发展的物质基础。安全、稳定、可控的聚合物载体的发现和开发对聚合物药物递送系统的成药性具有重要的推动作用。

3 展望

相比于传统递送药物的方式，聚合物药物递送系统可实现药物的缓释和靶向递送，大大提高药物的治疗效果，并降低其毒副作用，为重大疾病的诊断与治疗提供了新的选择。然而，目前可用于临床的聚合物递送系统非常有限，因此，仍需继续开发安全的、生物相容性良好的新型药用聚合物载体材料；同时，还需要对聚合物药物递送系统的成药性进行研究，包括制剂的稳定性、均一性和可控性，以及体内的代谢动力学行为；此外，加强高端制剂制造设备的创新研制势在必行。可以相信，随着纳米技术和高端制造业的发展，未来将有更多基于聚合物载体的递送系统研发上市。

聚合物药物递送系统的开发上市也受到国际上现有药物评审原则的限制，很多基于聚合物的创新制剂的质量标准超出了现有药物指导原则。因此，需要建立适合该类创新制剂的质量控制、药物代谢动力学、临床试验技术方面的评价标准。相比于传统制剂的研究内容，基于聚合物的新型药物制剂的知识与技术已超出了其研究范畴，已不能完全照搬传统制剂处方工艺的研发思路和经验模式，需要开发出与之匹配的研发模式。因此，新型制剂的开发还需要其他学科的共同发展，包括化学材料学、生物学、生物医学工程、机械工程学、临床医学等。聚合物药物递送系统最终将面临转化和临床应用，更安全、更高效、更精准是该领域研究的必然方向和发展趋势。

致谢：

感谢中国药科大学药学院药剂系邢磊副教授在本期专题中英文互译工作中的贡献和辛勤付出！