功能性近红外光谱技术在慢性意识障碍患者意识评估、沟通交流、意识恢复监测中的应用研究进展

梁欣，胡才友，江文宇，梁艳丽，黎奕江

1 广西医科大学第二附属医院神经内科，南宁 530000；2 广西壮族自治区江滨医院神经康复科；3 宁波诺丁汉大学理工学院系

随着现代医疗技术的进步，脑卒中及颅脑外伤重症至意识障碍的患者可以从昏迷中清醒或发展成慢性意识障碍，主要包括植物状态和微小意识状态，植物状态患者一般对周围环境刺激无反应，存在睡眠—觉醒周期及部分自主调节功能。微小意识状态患者相对植物状态患者可波动性、反复性地表现部分自主的意识行为［1］。由于意识水平的波动性，临床工作人员检测出慢性意识障碍患者意识状态的准确性不高。即使是目前公认的最常用来评估意识状态的修订版昏迷恢复量表（CRS-R），其误差率也高达40%［2］。主要原因是量表评分易受评分者主观因素影响，此外，部分存在隐匿意识的患者因肢体运动障碍无法通过床边行为表达。慢性意识障碍患者意识状态的误诊将会影响患者后续的治疗决策和医疗资源的分配，而神经成像技术可以绕过患者行为反应性，揭示大脑中隐蔽的意识和认知。目前在意识障碍领域常用的脑功能成像技术有功能磁共振成像技术（FMRI）、正电子发射断层成像技术（PET）、脑电图（EEG）及功能性近红外光谱技术（FNIRS）等，每种技术均存在优缺点，慢性意识障碍患者人群特殊，意识水平存在波动性，需多次检查以正确评估患者意识状态。FNIRS作为一种新兴技术，与其他技术相比拥有着自己独特的优势。与FMRI及PET相比，FNIRS的时间分辨率较高、造价便宜、易在床边推广，可对患者进行多次的随访测量，不易受头部运动及身体内的金属植入物影响。与EEG相比，FNIRS的空间分辨率较高、抗运动干扰性及抗电磁干扰性较强。因此，FNIRS是一项具有巨大前景的脑功能成像技术，具有时空分辨率适中、易在床边推广、造价相对便宜及不易受电磁场影响等优点［3］，其在意识障碍研究领域已表现出巨大的潜力，最主要应用于评估慢性意识障碍患者的残余意识，通过检测命令驱动任务时的大脑活动来识别有潜在意识的患者以及在促醒治疗中作为监测工具，现将FNIRS在上述研究领域中的应用进展综述如下。

1 FNIRS原理及设备类型

FNIRS是一种非侵入性的光学技术，基于人体组织中的氧合血红蛋白（HbO2）和脱氧血红蛋白（HbR）在近红外波段具有不同的吸收光谱特性从而计算两种蛋白的浓度变化来反映大脑的功能状态［4］，其原理与功能磁共振成像一样均基于神经－血管耦合机制，具体来讲，当人体大脑皮质神经元激活时，大脑对氧气和葡萄糖代谢需求增加，会引起局部氧代谢率和局部脑血流增加，从而消耗血液中的氧气以产生机体能量［5］，血流动力学典型表现为HbO2浓度上升和HbR浓度下降；这些过程通过FNIRS测量的光衰减变化估算而来，近红外光在穿过人体生物组织时会发生散射，并能穿透组织几厘米，散射比吸收频率高，导致光衰减。因此，将光探测器放置在近红外发射光源一定距离处可以收集散射光，并测量光衰减的变化，从而可以间接反映出HbO2和HbR浓度变化［6］。FNIRS设备通过光源—探测器组成一个测量通道独特分布在头部不同位置，一般成人研究的光源—探测器间距为30～35 mm，婴儿为20～25 mm［7］。

目前市面上主要存在三种设备：连续波设备（CW-FNIRS）、时域设备（TD-FNIRS）及频域设备（FD-FNIRS）。CW-FNIRS是最常用的仪器，它可发射连续的近红外光，并通过输入和输出光的比率来测量组织的光衰减，此计算方法被称为修正的Beer-Lambert定律，但该设备无法分离和量化吸收和散射影响，信号易被扰，缺乏大脑皮质深度敏感性；另外两种设备则可以量化吸收和辐射影响，从而获得绝对的HbO2和HbR的浓度。TD-FNIRS可以通过快速的时间分辨探测器检测记录光子的到达时间（时间扩散函数），因此可探测更晚到达的光子，而FD-FNIRS则可以通过特质的红外线光发射至大脑，两种方式均可提高大脑深度敏感性；FD-FNIRS现有研究仍很少使用；TD-FNIRS系统复杂、通道数量少且价格昂贵，主要在实验室作为科研机使用，目前尚未推广应用［8］；CW-FNIRS设备因其高采用率、便携、造价相对便宜等优势成为目前研究应用最广泛的仪器。

2 FNIRS在慢性意识障碍患者残余意识评估中的应用

FNIRS由于近红外光穿透性好，可直接穿透头骨观察大脑皮层活动。现有FNIRS研究仍处于起步阶段，主要运用主动范式（要求患者主动响应命令）来检测大脑相应皮层的激活情况，现研究最多的主动范式包括运动想象及心算任务，受试者在执行相关任务时如果能检测到对应大脑区域的血流动力学反应，代表受试者遵循了命令指示，存在残余意识，执行运动想象任务时，FNIRS探针通道位置通常放置在大脑运动皮层，主要是辅助运动区（SMA）和双侧运动前皮层（PMC），执行心算任务时，主要放置在前额叶区域。

运动想象（MI）是指受试者想象身体在执行运动任务，而躯体肌肉保持不动，相比于运动执行（ME），MI不需要受试者存在完整的丘脑皮层束［9］，更适合存在肢体运动障碍的慢性意识障碍患者。现有的MI实验范式包括想象打网球、手臂运动［10］、挤压球［11］及心理绘画［12］等。MI最早应用于慢性意识障碍患者是源于一项FMRI研究，OWEN等［13］首次提出FMRI可以根据患者在执行MI任务的大脑相关区域的激活反应来筛查具有隐匿认知的慢性意识障碍患者。鉴于FNIRS与FMRI均基于神经—血管耦合机制原理，业界广大学者开始将MI范式应用在FNIRS研究中。

最初的一项FNIRS实验中，MOLTENI等［14］发现2例微小意识状态患者在执行MI任务时（要求想象张开和合上手），大脑运动皮层及其他相关大脑区域存在典型血流动力学反应（（HbO2增加，HbR减少），这提示FNIRS可用于检测微小意识状态患者的部分大脑区域残余意识。KEMPNY等［11］纳入14例慢性意识障碍患者执行一项MI任务（想象用右手捏球），并纳入10例健康个体以进行比对验证，结果发现，慢性意识障碍患者的大脑运动辅助区和初级运动皮质区存在3种血流动力学反应：5例为典型FNIRS反应、6例为倒置FNIRS反应（HbO2减少，HbR增加）、3例为其他反应，而微小意识状态患者的血流动力学反应与健康对照组的fNIRS反应更相似，具有较多的典型FNIRS反应。

基于FNIRS的MI范式可用于评估部分慢性意识障碍患者的残余意识，但现有研究仍处于起步阶段，样本量小，且MI范式存在一定局限性，首先，MI激活的大脑相关信号变化幅度通常弱于ME［15］，；再者MI激活的大脑血流动力学反应模式易受通道探针放置位置影响，一项右手敲击任务中，发现左侧初级运动皮层的HbO2浓度随着时间的推移而下降，而辅助运动皮层HbO2浓度在增加，若FNIRS研究的探针通道位置覆盖面广，所有通道信号数据平均分析，从而出现倒置FNIRS反应［16］，因此通道探针的准确放置是十分关键的。此外，一项FMRI研究［17］表明，由于现有成像模式的敏感性及部分人无法可靠地执行MI任务，约接近20%的健康人无法被FMRI检测到大脑激活。未来仍需进一步扩展研究及寻找敏感性更强的实验范式。

心算是可替代MI的一种实验范式，它主要激活大脑前额区域，具有避免头皮干扰的优势。研究［18］表明，通过心算获得的信号质量通常比MI要好。EVA-MARIA等［19］应用连续心算任务在注意条件及忽视条件下评估1例微小意识状态患者的潜在意识，方案为在3 d内进行10次序列减法试验，遗憾的是只有1次实验有激活，总体而言无统计学意义。心算对于受试者的主动意识程度要求高，实验结果能得出阳性结果可能性相对低，目前相关研究偏少，需扩大样本研究以进一步验证。

3 FNIRS在具有隐匿意识的慢性意识障碍患者简单交流中的应用

慢性意识障碍患者可遵循主动命令代表其存在一定的意识，后续研究中，研究人员将每个图像任务分配到“是”或“否”答案的交流输出信号中，如提出选择性问题，如果患者的答案是“是”就要想象执行任务，如果答案是“否”则保持放松，通过观察相应大脑区域的FNIRS反应来实现简单交流。这暗示了脑机接口（BCI））未来实现慢性意识障碍患者床边沟通的巨大潜力。

BCI是一种在大脑和外部设备之间建立通信及交流路径的设备，其可以绕过周围神经系统，为严重运动障碍疾病的患者或慢性意识障碍患者提供一种交流替代方式。BCI分为脑信号收集、数据预处理、脑信号特征提取、特征选择及分类五个阶段，脑信号的收集仪器可以是各种脑功能成像技术，FNIRS具有适中的时空分辨率，成为有前景的成像设备。FNIRS-BCI首先从相关大脑区域收集信号，随后对提取的数据进行预处理，获取原始数据后，利用时域、频域和时频域方法对相关特征进行过滤和提取，其中最常用的是实用时频域进行特征提取，包括小波变换和希尔伯特变换。后将数据进行分类学习，包括有线性判别分析、支持向量机、隐马尔可夫模型和人工神经网络等，最后分类后的数据信号被发送到外部设备以产生控制命令［20］。

FNIR-BCI在意识障碍领域的研究里最常用的实验仍是MI范式（想象自己打网球），实验过程中主要运用CW-FNIRS及TR-FNIRS两种设备进行研究。李梦等［21-22］应用CW-FNIRS发现，6例健康对照者执行MI范式时，对于回答基本事实“是”问题，大脑前额叶及运动皮层区域血流动力学反应激活明显，回答“否”答案时则无明显反应，在5例微小意识状态群体中，3例患者有着类似的血流动力学反应，另外在健康人群体中，支持向量分类器的分类精确度明显高于线性判别分析（91%比62%），而微小意识状态群体中两种分类器精确度相当。部分学者则是运用TR-FNIRS来对慢性意识障碍患者进行研究，鉴于闭锁综合征患者与慢性意识障碍患者十分相似，ABDALMALAK等［23］基于FNIRS-BCI MI范式（想象自己打网球）要求1例闭锁综合征患者回答一系列开放问题，最后通过患者眼球运动（用垂直运动代表“是”、水平运动代表“否”）验证其答案全部准确。后续TR-FNIRS BCI研究中，ABDALMALAK等［24］开始要求21例健康受试者执行MI范式回答相关问题，并使用线性判别分析和支持向量机分类的准确性为75%和76%；另一项研究［25］中，对1例闭锁综合征和5例慢性意识障碍患者同样采取MI范式，并采用一般线性建模以及支持向量机器学习对大脑次级运动区进行数据分析，其中一般线性建模可检测到3例患者大脑活动，而支持向量机可检测到4例患者的大脑活动，而两种方法都显示激活的两例患者同时也能通过FMRI检测到激活。部分慢性意识障碍患者可基于不同系统FNIRS-BCI的MI范式来刺激大脑相关区域活动回答简单的“是或否”问题；但现有研究数量及样本量过少，尚无法确定哪种FNIRS系统更适用于BCI，但在不同系统设备的分类算法间，均支持向量机器分类率稍高于一般线性建模；但也均存在部分患者无法在MI范式中观察到相应的FNIRS反应，有研究［21-22］认为，可能是缺少具体任务刺激来回答“否”的答案，即不清楚缺乏FNIRS反应是真的在回答“否”或是缺少意识，从而导致假阳性产生。未来研究应考虑添加意象任务来回答“否”，以增加其准确性。

FNIRS-BCI的出现为具有隐匿意识的慢性意识障碍患者未来实现床边交流及通讯提供了新的手段，但目前也仅能回答简单问题，要实现床边日常沟通仍需克服许多技术挑战，最大问题是FNIRS的血流动力学反应延迟，其收集的信号一般在任务刺激后5～6 s达到峰值，这阻碍了实时通信［26］。研究者认为EEG的高时间分辨性可以弥补这个缺点，采用联合的FNIRS-EEG BCI结合了两种脑功能成像技术的优点，可以提高机器学习分类的精确度。OTHMAN等［27］应用静息态FNIRS-EEG评估慢性意识障碍患者和清醒对照组大脑双侧额叶区域的神经血管耦合，应用AMICA模型分析脑电数据，并从中提取特征数据采用K-近邻分类机器学习进行分类，发现慢性意识障碍患者和清醒对照组的鉴别阳性预测值为93%，识别后期无法恢复意识患者的准确率达99%以上，其准确率均高于单独FNIRS和EEG的机器学习的准确率。FNIRS-EEG BCI在慢性意识障碍患者中的鉴别意识水平及预后预测作用，预示着FNIRS-EEG未来在意识障碍领域作为多模式神经监测手段的巨大潜力。

4 FNIRS在慢性意识障碍患者意识恢复监测中的应用

慢性意识障碍患者的促醒康复一直是业界人士重点关注的问题，其中神经调控技术因疗效显著从而在意识障碍领域应用广泛，现有阶段FNIRS研究主要集中在脊髓刺激（SCS）。SCS对慢性意识障碍患者的意识恢复有促进作用，其主要通过外科手术在患者的硬膜外间隙（c2-c4）植入电极，刺激上行网状激活系统和调节感知回路来唤醒意识系统［28］。

ZHANG等［29］通过八通道的FNIRS监测在SCS术中的慢性意识障碍患者大脑额枕区域的HbT浓度的变化评估脑血容量的变化，刺激间期为30 s时，前额叶皮层的脑血容量显著增加。SI等［30］运用四通道FNIRS同样监测术中的SCS不同频率的慢性意识障碍患者大脑额枕区域血流动力学反应，选择高频率70 Hz和100 Hz时前额叶区大脑血流动力学反应明显增强，前额叶和枕叶之间的功能连接性变强。

FNIRS可监测SCS不同刺激参数（刺激间期、刺激频率）对慢性意识障碍患者大脑实时反应来获取最佳的SCS刺激参数，但现有研究主要局限在大脑额枕叶区域，后续研究仍需覆盖其他大脑区域，为慢性意识障碍患者制定SCS最佳刺激方案，以提高康复成功机会。此外，目前尚无FNIRS与其他神经调控技术相结合的研究，未来仍需扩展研究。

总之，在意识障碍相关研究中，FNIRS优势明显，具有适中的时空分辨率、便捷性好，低成本、对身体及环境条件要求低等优点，可动态监测慢性意识障碍患者执行命令指示时的相关大脑区域的血流动力学变化。从最初的简单评估慢性意识障碍患者的残余意识，到后期发展至与多学科相互协作，将人工智能与FNIRS相结合，挖掘FNIRS-BCI未来成为慢性意识障碍患者床边交流工具的潜力，并扩展至神经康复领域，为意识障碍的研究提供新的方向。但是现有FNIRS研究处于起步阶段，存在一定局限性，首先是FNIRS缺乏解剖特异性及优秀的时间分辨率，而增加通道数量可提高解剖特异性，与EEG相结合可提高时间分辨率；其次FNIRS大脑深度敏感性弱，无法测量到大脑深层结构，现有的TD-FNIRS及FD-FNIRS已被证明可提高大脑深度敏感性，但其繁琐系统及昂贵价格限制其应用，未来应致力优化设备克服仪器本身局限性并优化信息处理质量；最后，FNIRS的信号处理及数据分析算法仍缺乏统一标准，这会使许多新用户感到困惑，未来应建立分析FNIRS数据相关指南以实现FNIRS推广应用。尽管存在许多不足，FNIRS在意识障碍领域仍具有相当大的潜力，未来FNIRS-BCI可考虑与其他技术（如EEG、FMRI、PET）相结合实现多模式神经监测以获得更准确及全面的评估，相信随着信息处理分析和硬件的进步，关键技术的突破，FNIRS多模式神经监测将会在临床实践中广泛应用。