他汀类药物对认知功能的影响及其作用机制研究进展

胡世娇，何新雨，曾小娟，黄亚晓，乔文伟，张锦

1 兰州大学第一临床医学院，兰州 730000；2 兰州大学第一医院心内科/甘肃省心血管疾病重点实验室

血脂异常是心血管疾病主要的可改变的危险因素，降低低密度脂蛋白（LDL-C）水平，可显著减少动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者的发病及死亡危险［1］。他汀类药物在血脂异常的治疗中发挥着不可替代的作用。在其临床应用的过程中，研究人员发现，他汀类药物还对认知功能的改善起正向作用，然而也对认知功能有不良影响［2］。他汀类药物作为血脂异常药物治疗的基石药物得到广泛普及，然而，关于他汀类药物对于认知功能是否具有有利或不利作用一直是争论的热点。因此，充分评估他汀类药物对认知功能的影响是非常必要的。现将其对认知功能的影响及机制进展作以下综述。

1 他汀类药物对认知功能的改善作用及其机制

血脂异常通过多种机制损害神经元功能，而他汀类药物通过降低胆固醇水平可能有助于预防或延缓认知功能的衰退。最近一项纳入了23项研究的荟萃分析［3］表明，他汀类药物治疗可降低痴呆风险，可提高简易精神状态检查（MMSE）评分，而且在血浆Aβ40、血浆Aβ42、血浆LDL-C、血浆24s-羟基胆固醇和脑脊液胆固醇等病理标志物中观察到显著治疗作用。此外，多项研究［4-5］提示他汀类药物可以改善逻辑思维能力、语言组织能力、执行功能等方面的认知功能。然而最近的2项系统评估［6-7］得出的结论是，没有足够的证据来确定降脂剂（主要是他汀类药物）对认知功能或痴呆症有影响。

一项观察性研究［8］根据年龄对受试者（≤65岁或＞65岁）进行分层，结果显示患者年龄可能会改变他汀类药物对不同认知功能的影响，他汀类药物的使用效果在两个年龄组之间存在很大差异，对老年人的反应时间和两个年龄组的流体智力均有有益影响。最近的两项荟萃分析［9-10］也证明了他汀类药物可以降低痴呆风险，同时也有剂量反应关系和持续时间关系的证据。动物研究［11］表明，中低剂量的阿托伐他汀治疗通过激活沉默信息调节因子1（SIRT1）、减少氧化应激及抑制炎症，对高脂饮食诱导的认知障碍具有显著的神经保护作用，而在高剂量治疗中没有观察到这些作用。上述研究证实他汀类药物发挥神经保护作用受到年龄、持续时间和剂量等因素的影响。

他汀类药物可影响脑胆固醇的代谢，改善认知功能可能的机制有以下几点：①他汀类药物可促进前列腺素和一氧化氮的形成，这两种物质是血管扩张剂，可以增加脑血管血流量，从而有助于改善和保护脑血液灌流［12］。②他汀类药物通过抑制HMGCoA还原酶，减少甲羟戊酸的合成，从而阻止类异戊二烯如法尼基焦磷酸盐和香叶基焦磷酸盐等衍生物的产生，而二者分别调节各种蛋白质的法尼基化和香叶基化，例如GTPase、Rho和Rab蛋白，细胞信号蛋白（如Ras，Rho）的翻译后修饰可能会影响神经元的代谢活动，最终起到改善认知功能的作用［13］。③他汀类药物可以上调低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP1）的产生，LRP1是负责清除大脑和系统性β-淀粉样蛋白的关键细胞表面受体，可促进Aβ从大脑中流出［13］。④脑源性神经生长因子（BDNF）刺激神经细胞突触的生长和长芽，对神经元的存活具有重要的作用，他汀类药物通过PPARα介导的cAMP反应元件结合蛋白（CREB）的转录激活上调神经营养因子，增加BDNF的表达，独立于甲羟戊酸途径［14］。而且亲脂性和亲水性他汀类药物之间没有差异，可以推测这样的差异可能与剂量有关。⑤他汀类药物可以通过抗炎作用、抗氧化作用提高认知功能，改善血管功能损伤［15］。有研究［16］提出他汀类药物通过阻止促炎性基质金属蛋白酶和细胞因子如TNF-α、IL-1β和IL-6释放来产生抗炎作用。⑥沉默信息调节因子（SIRTs）作为NAD+依赖的脱乙酰酶，可针对不同蛋白质，包括组蛋白、转录因子和DNA修复蛋白等，参与许多重要的生物学过程，如细胞衰老与凋亡、能量代谢、组织再生、神经和心脏保护、炎症等，还可以控制生物钟和线粒体的生物发生［17］。此外，动物研究［11］提示中低剂量的阿托伐他汀可通过其与SIRT1激活相关的抗氧化和抗炎作用显著减轻HFD引起的认知障碍。口服合适剂量的他汀类药物可以发挥改善认知功能的积极作用，该作用可能通过改善脑血流灌注、上调脑营养因子的表达、促进β-淀粉样蛋白的流出等多种机制实现。

一些学者对于他汀类药物引起较低血脂水平从而影响大脑中胆固醇含量进一步影响认知功能提出了担忧，然而来自PCSK9抑制剂的随机对照试验证实经过2.2年的治疗后，在最大耐受他汀类药物治疗的患者中添加PCSK9抑制剂，即使LDL-C＜20 mg/dL的水平未曾对患者自我报告的认知功能产生负面影响［18］。此外，对PCSK9功能丧失个体的观察性研究［19］的数据表明，终生暴露于低水平的PCSK9和由此产生的低水平LDL-C对神经认知功能没有重大影响，上述发现提示没有证据表明他汀类药物诱导的低LDL-C水平会影响大脑中的胆固醇稳态，从而进一步对认知功能造成不良影响。这些结果表明，他汀类药物具有改善认知功能的潜力，然而，需要来自多中心随机对照试验的更多证据来证实。

综合各项高质量、各种类他汀药物的荟萃分析或观察性研究或前瞻性研究和大型随机对照试验发现，绝大多数研究提出他汀类药物对认知功能的影响为有利或无影响，其安全性良好，这种潜在的可逆认知障碍不应成为避免使用他汀类药物的理由［1］。

2 他汀类药物对认知功能的不良影响及作用机制

随着他汀类药物的广泛使用及人们对自身健康的关注度提升，长期服用他汀类药物的不良影响引起了越来越多人的关注，临床医生及患者对于使用此类药物存在许多担忧，对他汀类药物是否会损害认知功能的话题备受关注。2017年美国食品药物管理局（FDA）的官方网站上更新了修改他汀类药物说明书的声明，提出应增加有关“不太显著的且为可逆性的认知功能损害，如记忆力下降和混乱”这一标识。通过他汀类药物上市后的监测报告发现在他汀类药物上市前的临床试验中未发现明显不良作用，而大量的病例报告描述了暂时性和可逆性认知功能下降的特征。最近一项动物实验［20］发现使用辛伐他汀损害认知功能，但停药后显著恢复了记忆功能。上述结果提示他汀类药物会造成可逆性认知功能损害，与患者服用的剂量和持续时间密切相关。

胆固醇在大脑中的总体分布如下：几乎70%存在于星形胶质细胞的髓磷脂和质膜中，而30%位于神经元中，所以维持胆固醇稳态是神经元和突触完整性发育、维持和功能的关键［21］。他汀类药物损害认知功能的具体机制还不确定，有研究［22］表明胆固醇在髓鞘形成、突触可塑性、维持细胞膜的稳定性、细胞信号传导和体内许多其他激素合成等过程中都发挥了重要的作用，从而影响大脑功能。

他汀类药物可降低胆固醇水平，引起可逆性认知功能损害可能的机制有以下几点：①由于血脑屏障（BBB）的存在，有效地阻止了从血液循环中吸收脂蛋白结合的胆固醇，大脑中的胆固醇水平与外周组织中的胆固醇水平是自定的，维持精确的胆固醇水平，以保持适当的大脑生理功能。而高强度的和亲脂性的他汀类药物可通过BBB从而减低大脑中的胆固醇，以至低于维持大脑正常功能的水平，从而引起认知功能障碍。大脑暴露于高水平的他汀类药物导致胆固醇水平显著降低，从而失去了胆固醇对于大脑正常功能的保护作用，进一步影响认知功能。可渗透BBB的亲脂性他汀类药物会影响中枢神经系统中的胆固醇合成和神经功能［20］。研究［23］表明，与中等强度他汀类药物相比，高强度与更高频率的认知障碍有关。因此，亲脂性和高剂量可能是他汀类药物引起认知功能损害的机制。②神经生长因子（NGF）是维持神经系统正常功能和加速系统损伤后修复的重要因子，鸢尾素对缺血性脑卒中造成的脑功能损伤具有有利作用［24］，而动物研究［25］表明，他汀类药物通过降低海马中的BDNF、NGF和鸢尾素水平来损害认知功能。③动物研究［20］表明，胆固醇对于维持突触的可塑性非常重要，而过低的脑胆固醇水平可能会对突触可塑性的维持产生负面作用，从而损害认知功能。之前的研究［26］表明海马突触结构和功能的完整性与认知功能密切相关，而他汀类药物通过降低海马中胆固醇水平损害大脑突触功能，包括电或化学信号传输，从而损害认知功能［20］。④他汀类药物还可通过造成线粒体缺陷影响认知功能。线粒体功能与机体的代谢功能有着紧密的关系，大脑亦有很高的新陈代谢需求，所以容易受到线粒体功能障碍的影响。有研究［27］表明他汀类药物可以通过抑制呼吸链复合体、诱导线粒体凋亡、降低辅酶Q10水平、钙代谢紊乱等多种机制来影响线粒体功能，从而影响患者认知功能。研究［20］发现停用他汀类药物后海马的突触可塑性和记忆功能得到恢复，而且胆固醇浓度可逐渐上升至用药前水平。

他汀类药物对认知功能的复杂性和不确定性来自多项研究的混合结果，其中一些显示他汀类药物具有有益的神经认知效应［28］，而另一些提示他汀类药物与认知功能没有关系，甚至会对认知功能产生负面作用。不同的研究设计方法、入组时参与者的年龄（中年与晚年）、胆固醇测量时的年龄、认知功能评估的方法、随访时间长短、患者之间疾病严重程度的差异和使用他汀类药物的剂量以及结果评估指标的差异等因素导致了结果的不一致性。此外，不同类型的他汀类药物的物理和化学性质各不相同。有证据［29］表明，根据组织选择性分类的亲脂性和亲水性他汀类药物可能对认知功能和痴呆症有不同的影响。与亲水性他汀类药物相比，亲脂性他汀类药物具有更大的BBB通透性，可能更有可能对认知功能产生影响［30］。

总之，他汀类药物与患者认知功能有着密切的联系。首先，他汀类药物对中枢神经系统有明确的保护作用，可以降低痴呆的风险，改善患者的生活质量。但是，他汀类药物对于认知功能的保护作用受持续时间、剂量、年龄等因素的影响，其对认知功能也有潜在的不利作用，高强度服用会降低大脑内胆固醇的水平，最终造成可逆性认知障碍。因此需全面而客观地认识他汀类药物与认知功能的关系。在他汀类药物使用过程中，应从低剂量开始，并密切关注这些潜在不良反应的危害。国内外指南均指出他汀类药物对心脑血管疾病患者的益处是毋庸置疑的，远远超过其导致认知功能损害的不利作用［31-32］。考虑到他汀类药物在减少ASCVD心血管事件方面的有效性和安全性，医疗卫生保健提供者应该加强与患者合作，确保患者在共同决策的模式下坚持治疗。以后需要持续的研究去探索血脂异常和他汀类药物对认知功能影响的机制，这样不仅可以增强患者对于他汀类药物治疗的依从性，而且能最大限度地减少可能受到认知障碍影响服用他汀类药物的患者数量。