肌少症药物疗法的应用进展

张静，李维辛

1 兰州大学第一临床医学院，兰州 730000；2 兰州大学第一医院老年病二科

肌肉减少症以全身肌量减少、肌力及肌肉功能减退为主要特点，是一种老年人极易发生的进行性的综合征。随着年龄增加，肌肉会发生萎缩。正常人自30岁开始每十年会减去3%～8%的肌肉量，而60岁以后肌量下降会更快，女性每年2.5%～3%，男性每年3%～4%。肌量的明显下降及肌肉功能、肌肉力量的减退使得老年人的平衡力降低从而更容易发生跌倒、骨折等不良事件。老年肌少症的发生，不仅会危害个人安全，且大大增加了公共卫生负担，所以对于肌少症的防治尤为重要。目前，对于肌少症的防治主要包括营养疗法、运动疗法和药物疗法。然而目前仍无针对肌少症的特效药物。大量研究发现一些药物如激素类药物、降糖类药物，以及血管紧张素转化酶抑制剂、抗炎类药物、维生素D和β2受体激动剂等可以使肌少症患者获益。现将上述药物在肌少症中的应用情况进行以下综述，对其临床防治提供用药指导。

1 激素类药物在肌少症防治中的应用

目前对肌少症起防治作用的激素类药物主要有生长激素类、睾酮、选择性雄激素受体调节剂（SARMs）、肌肉生长抑制素（MSTN）抑制剂等，这些药物可以延缓肌少症的发生及发展，且部分可以显著增加肌肉的力量及质量。

1.1 生长激素生长激素是一种由脑下腺前叶分泌，对于生长发育十分重要的激素。生长激素不仅能够促进全身组织生长，而且能在接受阻力训练后提高肌肉中蛋白质的合成，并依靠酵素刺激脂肪分解。有研究［1］发现，肌少症的发生与生长激素及血清胰岛素样生长因子-1的水平密切相关。通过介导胰岛素样生长因子-1，生长激素不仅可以促进肌肉卫星细胞的增殖分化与蛋白质合成从而增加肌肉生长，而且可以改善肌肉线粒体功能。然而60岁以后人体内各种促进肌肉细胞生长的激素，包括生长激素和胰岛素样生长因子-1的水平会明显降低。生长激素/胰岛素样生长因子-1水平的下降会进一步影响骨骼肌细胞中蛋白质合成代谢的水平，最终导致骨骼肌细胞结构及功能发生改变从而促进肌少症的发生。因此，生长激素/胰岛素样生长因子-1的减少在骨骼肌质量下降过程中发挥着关键作用。此外，研究发现作为生长激素促分泌素受体内源性配体的生长激素释放肽不仅能够刺激生长激素/胰岛素样生长因子-1，也能抑制炎症反应，从而对肌少症发挥作用。目前生长激素类药物广泛应用于临床。研究［2］发现，生长激素可以增加包括骨骼肌重量在内的瘦体重，但其诱导的肌肉质量增加并不伴随肌肉力量的增强。此外，一些研究报告提示，生长激素的使用可以出现关节疼痛、软组织水肿、腕管综合征及糖尿病等不良反应。因此它的长期使用效果仍需进一步评估。而生长激素释放肽的促分泌剂可以明显增加老年人的体质量及肌肉质量，并且大大改善了患者行走及爬楼梯的情况。这些结果表明生长激素释放肽可能有治疗肌少症的潜能，但仍需更多的研究［3］去证实。

1.2 睾酮作为一种性激素，睾酮在维持肌肉质量及功能方面起着重要的作用。在细胞及小鼠模型中，用睾酮治疗可以通过刺激Akt/mTORC1促进蛋白质合成，也可以抑制FoxO-tar靶向基因表达从而抑制蛋白质的降解。循环睾酮水平随着年龄增加逐渐下降，并与肌肉质量和力量的丧失密切相关。通过扩大Ⅰ型和Ⅱ型肌纤维睾酮可以显著增加肌肉质量，并可与机械负荷相互作用增强这种生长反应。研究发现，短期的睾酮治疗可以明显增加老年男性的肌肉胰岛素样生长因子-1的表达及部分蛋白质合成率。另有啮齿动物和细胞培养模型表明，睾酮可以通过刺激Akt/mTORC1信号通路和抑制雄激素停用后FoxO转录靶基因的表达来调节肌肉蛋白酶抑制剂。此外，研究［3］发现，睾酮不仅可以通过降低肌生成抑制素的表达、抑制骨骼肌氧化及提高肌肉干细胞（卫星细胞）的再生潜能来促进肌肉的生长、应激及凋亡，也能对骨密度及骨强度发挥积极影响。因为骨骼肌减少症及骨质疏松症在老年人中经常出现，这也使其成为一种极具吸引力的治疗方式。

睾酮可以有效增加老年人的肌肉强度。低剂量的睾酮可以增加肌肉量且降低脂肪含量，而高剂量时，肌量和肌力都会明显改善。一项荟萃分析结果［4］表明，补充睾酮可以增加慢性疾病患者的肌肉质量及力量，但目前并没有足够证据证明这些患者可以通过补充睾酮来改善他们的肌肉功能。此外，在一项临床试验［5］中，相比安慰剂组，使用睾酮治疗的患者快速步态速度及膝关节力量明显改善。然而，自睾酮被应用于临床后，也逐渐发现了一些不良反应。研究［6］发现，睾酮的使用可以导致前列腺增生及下尿路症状。且随着更多的不良作用，比如过敏反应、血栓形成及前列腺癌等的出现，它的临床应用风险及作用也出现争议。

1.3 SARMs SARMs是一组化学合成的小分子，且可以作为雄激素受体的激动剂/拮抗剂。与睾酮类似，SARMs和雄激素受体的相互作用吸引了复合物向核易位，不同的SARM-雄激素受体复合物选择性地招募不同的调控蛋白和转录因子来调节基因的表达。由于这种选择性以及雄激素受体的表达模式和调控蛋白谱的组织依赖性变化，SARM-雄激素受体显示组织特异性信号。因此，利用SARMs防治肌少症可以促进组织特异性，而没有脱靶的不良作用。此外，另一种选择性雄激素受体调节剂S42也在体外模型中表现出极大的增肌潜力。它可以通过激活Akt/mTORC1/p70S6K信号通路促进蛋白质合成并影响肌肉肥大，也可以通过抑制MuRF1和atrogin1的表达抑制蛋白质降解从而对肌肉萎缩产生负面影响［7］。最新研究［8］表明，SARM-2f这类选择性雄激素受体调节剂不仅可以增加大鼠骨骼肌质量和运动活性，而且在猴子体内的研究中发现它可以发挥合成代谢作用，并产生与睾酮不同的脂质谱，这表明SARM-2f可能对肌肉减少症等疾病有用。研究［9］表明，SARMs主要对增加肌肉质量发挥作用，而肌肉力量及功能并没有明显改善。且相比睾酮，这类药物在诸如肌肉等组织中发挥增加肌量的雄激素效应，却对其他器官组织没有影响，从而减少了不良反应的发生。

自20世纪末开始SARMs相关的大量研究，结果表明它对肌肉和骨骼有显著的合成代谢作用，仅有小到中度的雄激素不良作用。目前，临床研究中的SARMs比如GTx-024、GSK2881078以及MK-0773都表现出治疗肌少症的巨大潜力。MK-0773可以显著增加瘦体质量，但对肌力及身体功能并没有明显改善。与MK-0773相比，GTx-024不仅能增加瘦体质量、改善肌力及身体功能，而且在绝经后妇女及老年男性的临床试验中耐受性很好［10］。GSK2881078的治疗后患者瘦体质量依赖性增加，且在后期临床中与运动相结合，这种治疗方式的评估结果目前尚未公布［11］。

1.4 MSTN抑制剂MSTN也被称为生长分化因子8，是一种由肌细胞产生释放并对肌细胞生长分化起抑制作用的蛋白质。肌少症患者体内肌肉生长抑制素水平普遍较高，且对肌肉的生长发育发挥负向作用。研究发现，肌生长抑制素基因的自然突变及实验性敲除可以有效增加骨骼肌纤维的大小及数量。肌生长抑制素和肌纤维膜上的激活素II型受体结合，致使跨膜激活素I型受体样激酶ALK4或ALK5发生激活从而促进Smad2和Smad3磷酸化，与Smad4形成异三聚体复合物并介导细胞内信号传导和基因表达。Smad2/3信号通路可以减少Akt信号通路［12］并通过下游效应因子mTORC1和FoxO调控蛋白酶抑制剂。同时，MSTN也可能通过抑制肌源性分化及成肌细胞增殖调节肌肉质量。因此，成人骨骼肌对于MSTN抑制剂的反应性成为了刺激肌肉生长或防止骨骼肌减少症的治疗靶点。另有研究［13］证明MSTN抑制剂不仅可以减少炎症细胞因子，也可以有效改善胰岛素抵抗，从而降低肌少症的发生率。目前已经有多种MSTN抑制剂投入临床试验。MSTN抑制剂（LY2495655）治疗可以增加瘦体质量，并且可能改善肌肉力量［14］。MSTN抑制剂（MYO-029）可以提高肌肉萎缩患者的肌肉量。但是剂量的不同产生效果大不相同，如10 mg/kg时肌肉纤维直径增加，而大剂量使用时会增加荨麻疹等不良反应的发病风险［15］。此外，COLLINS-HOOPER等［16］的动物实验中给老年大鼠单次注射表达MSTN前肽的AAV8病毒，最终发现老年大鼠的体质量明显增加，肌肉生长水平明显提高。因此，MSTN抑制剂将成为肌少症药物防治的关键药物。

2 降糖类药物在肌少症防治中的应用

目前，大量研究发现肌少症与2型糖尿病的发病密切相关并互为危险因素。且治疗2型糖尿病的部分降糖药物及胰岛素可对肌少症发挥有效的防治作用。其中主要包括口服类药物二甲双胍、噻唑烷二酮类及胰岛素等。

2.1 二甲双胍二甲双胍是治疗2型糖尿病最广泛的降糖药，同时也参与调节肌少症的病理生理机制。二甲双胍主要是通过激活腺苷单磷酸活化蛋白激酶在骨骼肌中发挥重要作用，同时它也在调节葡萄糖摄取和脂肪酸氧化、蛋白质代谢及线粒体功能中发挥作用［17］。此外，它还有抗炎、抗氧化及保护心脏和抗癌的作用，这也使其成为了抗衰老、虚弱及肌少症的重要治疗药物［18］。二甲双胍可以增加一磷酸腺苷激活蛋白激酶的活性，促进了雷帕霉素对于mTORC1的抑制作用从而减缓了骨骼肌的老化并维持了肌肉的大小及强度，这是影响肌肉生长的关键［19］；另一方面，因为二甲双胍可能有利于M2巨噬细胞调动，而M2巨噬细胞可能在骨骼肌中发挥抗炎作用，故被作为老年人抵抗训练的辅助疗法［20］。然而，一项随机试验［21］结果表明，使用二甲双胍治疗损害了没有慢性疾病的老年人对于12周有氧运动训练的代谢及线粒体适应能力。同时，也有研究发现二甲双胍和运动（有氧和阻力运动）训练独立提高了全身的胰岛素敏感性，但没有加性效应。

2.2 噻唑烷二酮噻唑烷二酮类药物属于过氧化物酶体增殖物激活受体的合成配体，它可以通过改善外周组织及肝脏的胰岛素抵抗调节血糖，而胰岛素抵抗与肌肉蛋白质降解密切相关，因此应用这类药物理论上可以有效减少肌肉蛋白质的降解。有动物实验［22］证明，小鼠在使用罗格列酮后可以显著增加循环脂联素水平并且使得胰岛素抵抗得到有效改善，其机制可能是通过改善异常的PI3K/Akt传导并且减少Caspase-3途径信号传导从而抑制蛋白质水解。此外，研究发现，吡格列酮在骨骼肌中可以通过改善骨骼肌脂肪酸代谢及减少肌内脂肪含量从而改善能量代谢。尽管理论上讲噻唑烷二酮可以改善胰岛素抵抗患者的肌肉情况，但目前此类药物临床研究较少且存在争议。一项研究中发现服用吡格列酮的男性糖尿病患者与正常血糖男性在四肢瘦体质量减少及总瘦体质量方面并无显著差异。由此看来，噻唑烷二酮的应用对于肌少症是呈中性或是正性作用。

2.3 胰岛素胰岛素可以促进快肌纤维蛋白质合成、减少蛋白质分解，同时显著改善骨骼肌线粒体功能，因此对肌少症患者的治疗是有利的。Ⅰ型糖尿病动物模型发现肌肉生长及功能受损，而Ⅱ型中纤维蛋白质合成受损，使用胰岛素治疗后发现Ⅰ型糖尿病患者的瘦体质量显著增加，但新诊断的Ⅱ型糖尿病患者骨骼肌增加与胰岛素无关。内源性胰岛素分泌减少是男性患者患有2型糖尿病相关肌少症的重要危险因素。在一项研究［23］中对于进行胰岛素治疗的2型糖尿病患者的肌肉质量变化行回顾性研究发现，胰岛素治疗组的骨骼肌指数明显高于对照组。就目前的临床证据表明，胰岛素治疗可以有效缓解糖尿病肌少症的进一步恶化，且对于Ⅰ型糖尿病的作用可能更大。

3 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）在肌少症防治中的应用

ACEI对于肌少症也是一种有效治疗药物。血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）可以介导肌肉萎缩，而ACEI可以阻断AngⅡ的产生从而降低肌少症的发病风险。有研究［24］表明，ACEI不仅能够改善线粒体功能、提高IGF-1水平，还能促进骨骼肌摄取葡萄糖并抑制炎症反应，从而对骨骼肌功能起到积极作用。此外，研究发现ACEI类药物不仅能够促进血管舒张及降低血压，也能通过抑制NF-κB活性和ROS介导的炎症过程从而减少炎症反应。而炎症反应与肌少症的发生密切相关，因此，ACEI的次要作用可能成为治疗肌少症的依据。大量研究发现，服用ACEI的老年糖尿病患者的肌力及活动能力的下降明显慢于服用其他降压药的患者，且相比之下，他们的下肢肌肉质量也明显较高［25］。在一项研究［26］中，用培哚普利对130例无心力衰竭或仅有左室收缩功能障碍的老年患者进行干预，最终发现培哚普利可以增加患者的步行距离以及提高健康生活质量。然而，在最近的一项荟萃分析［27］中研究结果表明，使用培哚普利干预后患者身体功能及肌肉质量并未明显改善。对于高血压患者，ACEI类药物的使用可能一定程度地降低肌肉减少的速度。但是，因为ACEI针对肌肉的作用机制及目标人群并不明确，所以要是以肌少症为适应症使用这类药物仍需进一步研究。

4 抗炎类药物在肌少症防治中的应用

肌少症的发生与炎症反应密切相关。CRUZJENTOFT等［28］研究表明，炎症标志物如白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及C反应蛋白（CRP）等与肌量及肌力呈负相关。细胞因子可以通过与各自的α受体结合来改变细胞内稳态，这些α受体和β受体发生同源或者异源二聚，从而启动细胞内信号转导。目前，越来越多的证据表明了这种非典型的受体信号传导可能介导细胞因子的促炎功能。且长期升高的全身细胞因子及肌肉炎症信号通路与肌肉的蛋白酶沉积紊乱相关［29］。因此，全身细胞因子和肌肉炎症信号通路可能成为肌少症治疗的重要靶点。例如，针对IL-6信号传导的抑制剂主要包括针对IL-6及IL-6受体的单克隆抗体（如抗IL-6单克隆抗体）；和人免疫球蛋白IgG1-Fc相关的可溶性受体（如sgp130Fc）以及JAK的小分子抑制剂（如鲁索利替尼）［30］。虽然目前已经在如癌症、炎症性疾病等慢性疾病的临床实验中对这些药物进行了评估，但他们在肌少症中的应用效果及不良作用还有待进一步研究。此外，研究发现通常用于炎症和疼痛管理的非甾体类抗炎药物（NSAIDs）也对肌少症有着治疗意义。这类药物是通过阻断环氧化酶（COX）的活性，抑制前列腺素的生物合成及炎症过程从而发挥作用。研究［31］表明非甾体类抗炎药可以延缓肌少症的发生，且降低肌肉损失的进展速度。在一项随机对照实验［32］中使用吡罗昔康这种非选择性COX抑制剂进行治疗，结果显示患者血清IL-6和趋化因子浓度明显降低，且发现那些因急性感染性炎症住院的患者肌肉表现和活动能力明显改善。虽然目前大量初步研究表明了NSAIDs的治疗价值，但肌少症患者能否获得长期的良好效果还有待确定。

5 维生素D在肌少症防治中的应用

维生素D的补充对于肌少症防治也十分重要。维生素D的受体在骨骼肌及胰腺中，在葡萄糖代谢及肌肉稳态中发挥一定作用。维生素D通过肾脏中的代谢酶CYP27B1代谢转化为活性的1，25（OH）2D，随后与核受体（VDR）结合，调节靶基因的表达。VDR和CYP27B1在新生儿及受损骨骼肌中均有表达，在成熟骨骼肌组织中表达程度较低。系统性VDR基因敲除后小鼠的肌肉质量、肌肉纤维大小和肌肉力量（握力）均有所降低。维生素D通过VDR的介导改善肌肉功能和肌肉质量。SHEA等［33］的研究表明，维生素D的补充对于增加肌力有明显效果，同时它也有一定的运动辅助治疗作用。老年人群维生素D水平普遍较低。有研究［34］表明，长期缺乏维生素D与肌肉无力密切相关，同时也是老年人发生跌倒事件的重要危险因素，所以维生素D的补充至关重要。指南建议老年人可以平均每日摄入至少1 000～4 000 IU维生素D来降低肌少症发生风险。此外，活性维生素D例如1α，25-双羟维生素D3及艾迪骨化醇（活性维生素D类似物）也常被推荐用于65岁以上老年人。这类药物不仅可以诱导成肌细胞分化，也可以在使用后增加肌肉强度及降低跌倒风险。但是，目前仍缺少使用活性维生素D可以增加肌量的证据。

6 β2受体激动剂在肌少症防治中的应用

作为一种主要的支气管扩张药物，β2受体激动剂广泛应用于肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病急性加重等。近年研究发现，β2受体激动剂不仅可以发挥平喘作用，也对肌肉的生长产生重要影响。有实验［35］证明，刺激β2肾上腺素能受体不仅可以对抗肌肉萎缩及衰弱，也可以明显促进肌肉肥大和纤维类型的改变。另有动物实验［36］发现β2肾上腺素受体激动剂可以有效抑制尿毒症小鼠的骨骼肌萎缩及氧化应激。GONCALVES等［35］认为胰岛素/胰岛素样生长因子-1信号通路可以介导β2受体激动剂对及肌肉生长的作用。同时，这个通路对于体内β2肾上腺素能刺激的抗蛋白水解及肥厚作用是非常必要的，并且可能介导了FOR诱导的蛋白质合成的增强。此外发现胰岛素/胰岛素样生长因子-1信号通路仅部分可以利于肌肉强度的增加，且不介导由FOR诱导的纤维类型的转变。目前，常用的β2受体激动剂福莫特罗被发现可以通过激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白增加蛋白质合成从而明显增加肌肉质量。最新研究［37］表明克仑特罗可以增强骨骼肌力量及增加肌量，且主要通过β-抑制素1信号通路介导。然而，在一项动物实验［38］中，使用β2受体激动剂前体药物BRL-47672进行慢性治疗后发现β2受体激动剂诱导的肌肉肥大在临床可能受限，因为能量代谢及功能受损可能使肌肉表型发生转变从而损害大鼠的骨骼肌功能。因此，各类β2受体激动剂的广泛应用仍需进一步的研究。

此外，还发现一些新的药物具有治疗肌少症的潜力。熊果酸这种具有抗衰老或抗肌少症特性的天然化合物对肌少症治疗也可以发挥重要作用。这种化合物可以通过增强骨骼肌胰岛素/胰岛素样生长因子-1信号通路以及抑制肌肉萎缩相关mRNA的表达从而发挥降低肌少症发病率的作用。omega-3多不饱和脂肪酸也可能成为治疗肌少症的替代药物。大量研究表明，肌少症的发病与炎症反应及胰岛素抵抗等密切相关。而omega-3不仅有一定的抗炎作用，且可以通过激活mTOR信号降低胰岛素抵抗。另有研究发现表儿茶素作为一种容易通过饮食获得的黄烷醇，也可以抗氧化、抗炎从而提高肌肉性能。研究证明补充表儿茶素可以显著改善肌少症患者的肌力及肌生成抑制素的循环水平。此外，大量的研究［39］发现褪黑素不仅可以保护骨骼肌细胞的线粒体，维持肌肉纤维的数量，也可以逆转衰老肌肉组织的病理改变从而增加肌少症患者的肌力。且认为老年患者中炎症相关的miRNA-483表达增加可能是褪黑素分泌减少的基础。褪黑素与肌少症的发病率密切相关，且目前它对于预防及治疗肌少症具有良好的应用前景。

综上所述，激素类药物如生长激素、睾酮、选择性雄激素受体调节剂、肌肉生长抑制素抑制剂等可以有效减缓肌肉量下降的速度或者维持肌肉功能，但其长期的使用效果及不良作用有待更多的研究。降糖药物如二甲双胍及胰岛素对于肌少症患者，尤其是合并2型糖尿病的肌少症患者可能成为最佳选择。而噻唑烷二酮以及其他的降糖药物可能也对肌少症发挥正向作用，但仍需更多研究证明。此外，血管紧张素转化酶抑制剂、抗炎类药物、维生素D及β2受体激动剂等药物也对于肌少症的防治有良好的应用前景，但他们的目标人群及应用范围并不明确。作为一种渐进性的骨骼肌疾病，肌少症的发生涉及肌肉质量、力量及功能的减退且受多种因素影响，比如缺乏营养和运动、氧化应激、炎症反应、胰岛素抵抗及线粒体功能障碍等。因此，需要开展更多的药物与其他方式如营养支持、运动、神经刺激、肠-肌肉轴治疗及热量限制等结合治疗肌少症的临床应用研究。