对比剂肾病的防治进展

陈 瑜 秦 艳 曾 清

广西壮族自治区第三人民医院心血管内一科，广西南宁 530021

对比剂又称造影剂， 是为增强影像效果而注入（或服用）到人体组织或器官的化学制品，是介入放射学操作中最常用的药品之一，如碘普罗胺、泛影葡胺、碘克沙醇等[1-2]。而对比剂肾病（contrast-induced nephropathy，CIN）是当前门诊和入院患者发生急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的病因。伴随着当前各种对比剂的使用，CIN 已成为医院获得性AKI 的第三大常见病因。 据相关报道显示，普通人群发生CIN 的风险为1%～2%，而合并多种基础疾病（如糖尿病、慢性肾功能不全等）的患者发生CIN 的风险则高达50%以上[1]。CIN 的发生不仅明显延误了患者住院时间，也明显导致了不良结局和死亡风险的增多，已成为当前临床医师关注的重点问题。 当前，CIN 的病理生理尚未阐明， 但已有相关结果表明，CIN 的病理改变可能与对比剂导致肾小管上皮细胞凋亡、肾内血流动力学紊乱及对比剂对肾髓质缺氧的毒副作用有关[3]。然而，需要指出的是尽管CIN 已引起了临床医师的广泛关注，但当前很少有明确的防治策略能有效和准确地预防和治疗CIN[1，4]。 因此，在对比剂给药前全面评估患者发生CIN 的危险性，并积极采取恰当的防治措施至关重要。 因此，本文在综合查阅并汇总当前国内外现有文献结果的基础上，对CIN 的诊断及防治进展进行系统综述。

1 CIN 的定义及诊断

随着物质生活程度的增长和人均预期寿命的提高，心血管疾病的发病率逐年增多。 冠状动脉介入诊疗技术在临床上的应用也越来越多。 与此同时，对比剂的使用也逐渐增多。 同时，对比剂肾病患者数量的增加也引起了临床的关注[1-2，4]。一般认为，使用含碘对比剂后排除其他原因引起的急性肾功能不全的复杂综合征称为CIN[5]。

随着人们生活水平及预期寿命的不断提高，各种心脑血管疾病（cardiovascular and cerebrovascular diseases，CCD）的发病率呈上升趋势，接受血管造影的患者也逐年增加。 相应地，血管造影的主要并发症，CIN也显著增多[1-2]。 以下情况可考虑为CIN 或者CIN 高危患者：①对比剂注射后24～72 h 内，血清肌肝（serum creatinine，SCr）浓度较基线SCr 浓度上升25%以上，或两者差值的绝对值升高44.2 mmol/L 以上（排除其他因素干扰的情况下或在没有其他病因解释的情况下）[6]。 ②计划使用对比剂的患者中，如果同时罹患有众多基础疾病（如2 型糖尿病、慢性肾功能不全或者心功能不全等），可高度考虑为CIN 高危患者[7]。 Pakfetrat 等[8]的结论表明，导致CIN 发生的高危因素为慢性肾功能不全。

因为肾脏长期处于高代谢和高渗透压的环境，并且有复杂的微血管循环供应能力，因此极易受局部血流和全身灌注不足的影响[4-5]。 此外，这一特征在肾脏的外髓质区域最为明显。 慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）者因为代谢需求增多而面临额外的肾缺血风险，主要是由于减少的肾单位床常伴有微血管和大血管循环受损。 在对比剂注射的早期，肾脏血管持续发生扩张，继之为持续性的肾脏血管收缩，致使肾血流量和肾小球滤过率大幅下降，进而引起肾脏内血流的重新分布。 在此情况下，肾髓质的血流量也明显减少，进而导致肾脏缺血缺氧性损伤，进一步发展为CIN。 此外，在基础肾功能不全的情况下使用对比剂会导致氧自由基增多，可改变氧化应激状态，从而引起急性肾损伤。

2 CIN 的预防

2.1 水化疗法

对比剂进入患者肾血管后数小时或数天，可引起肾血管痉挛和收缩。 长期、持续的补液治疗可以缓解肾血管的痉挛，从而保护患者的肾功能[9]。 其预防CIN发生的可能机制包括：降低对比剂的渗透压、注射前纠正血容量不足、减少肾髓质缺血的风险、降低肾素-血管紧张素-醛固酮（renin-angiotensin-aldosterone，RAAS）系统的活化、减轻肾小血管的收缩程度、规避肾小管梗阻的风险，减少对比剂对肾脏的直接肾毒性作用，最终减低CIN 发生的风险。

静脉补液是预防CIN 最直接、最快速的方法，对保证经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI） 的效果和改善患者预后非常重要，也是临床实践中得到广泛认可的、可显著降低CIN 发生的经典策略[10-12]。当前水化疗法主要有：口服补液和静脉补液（如碳酸氢钠静脉补液和等渗盐水补液等）。然而，慢性心功能不全患者的补液治疗和补液总量仍缺乏充足的研究试验和规范的临床准则，对单位时间内的摄入量也无标准的解读，这给慢性心功能不全患者的水化疗法带来诸多的不确定性。

2.2 他汀类药物

他汀类药物能介导多种途径和信号通路降低CIN 的发病风险[13]。研究表明，他汀类药物具有降低血脂、抗氧化、抗炎、改善血管内皮功能、稳定易损斑块、减少对比剂肾病风险的作用[14-15]。

既往研究结论表明，术前使用阿托伐他汀能大幅减少大鼠对比剂后出现肾功能损伤的风险。 Meta 分析提示， PCI 围手术期间使用他汀类药物可降低CIN的发生率[16]。Patti 等[14]研究指出，PCI 术前给予强化阿托伐他汀治疗能减少急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者术后发生CIN 的发病风险。Chana等[17]研究报道提示了他汀类药物的使用可使肾小管上皮细胞免受对比剂的毒性作用。 然而，有关肾功能不全的老年患者能否采用他汀类药物来减少CIN 的发生仍缺乏充足的证据。

3 减少CIN 影响的药物

3.1 尼可地尔

尼可地尔作为三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）敏感的K+通道开放剂，具有扩充血管、减轻细胞内线粒体钙超载、抑制氧自由基等作用[18-20]，同时它还可以扩张血管。 越来越多的相关研究指出，ATP 敏感的K+通道也存在于胰腺β 细胞、平滑肌细胞、骨骼肌细胞、肾小管上皮细胞、神经细胞等多种细胞的细胞膜和线粒体膜中[19]。

临床上已发现尼可地尔具有减少炎症反应和促进血管内皮细胞功能恢复的作用，并可以改善微血管的循环和患者的运动耐量[19]。 尼可地尔还可以促进肾血流量的改善，减少肾缺血再灌注损伤时的炎症。 此外，动物实验证实K+-ATP 通道活性可以阻断活性氧的产生，改善肾脏缺血再灌注损伤[20]。

3.2 前列地尔

前列地尔是一种前列腺素E1 静脉注射制剂，以脂质微球为药物载体，具有抑制血小板聚集、防止肾小球血栓形成、保护肾功能、激活脂蛋白酶、促进甘油三酯水解、减少血脂和血液黏度的作用[21]。 同时，它还能增加血管平滑肌细胞中环磷腺苷的含量， 扩张血管，降低外周阻力，降低分布于血管周围的交感神经末梢分泌去甲肾上腺素的能力，进一步扩张血管平滑肌，从而改善局部血管的微循环。 它也可减轻肾小球动脉痉挛， 增加肾血流量， 抑制体内肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的活性，改善肾功能[22]。

Miao 等[23-24]的研究表明，前列地尔可以改善对比剂所造成的肾损伤， 降低患者的尿素氮和血肌酐，对CIN 有显著的预防作用。 王振璞等[25]研究阐明：肾移植患者的肾功可显著的从前列地尔的治疗中获益。然而，Cao 等[26]的结果指出前列地尔仅仅对轻度肾损害的患者有显着疗效，这种疗效暂不适用于严重肾功能损害的患者。

3.3 重组人脑利钠肽

重组人脑利钠肽（recombinant human brain natriuretic pep tide，rhBNP）主要作用部位为人体内的脑钠肽受体（A 型和B 型），是一种合成的内源性激素，可舒张血管，减轻心脏前后负荷，抑制心室重构，拮抗RAAS 系统，增加肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）[27]。报告指出，与水化治疗相对比，rhBNP 不仅可以减轻肾脏的损伤、 减少CIN 发生的可能性，且有利于肾功能的正常[27]。

rhBNP 可扩张肾入球动脉、收缩肾出球动脉，从而增加肾小球滤过率和对比剂的排泄， 加强对肾功能的保护。 rhBNP 还能显著降低肾静脉内去甲肾上腺素的水平，扩张肾动脉。 国内研究也表明，注射rhBNP 后，患者体内RAAS 相关的激素水平受到抑制，肾功能得到改善[28]。 同时，在水化的基础上给予小剂量rhBNP 对肾功能不全患者具有肾脏保护作用，并降低CIN 的发生率[29]。

3.4 维生素

维生素是一种从食物中提取的微量有机物质。其中，维生素C 和维生素E 是较安全、较易获取、耐受性较好的抗氧化剂，它们在肾组织中的抗氧化应激作用可能具有肾脏保护作用。

Zusman 等[30]的研究中，α-生育酚、β-生育酚（维生素E 的两种活性形式）及安慰剂相比，使用维生素E 干预的患者发生CIN 的风险远远低于对照组患者（P<0.05）。

3.5 辅酶Q10

作为一种强抗氧化剂，辅酶Q10 可以减少细胞和线粒体膜的氧化应激损伤，可通过抗氧化作用保护心血管系统，降低低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）水平，降低冠心病发病的风险，对冠心病患者有益。 同时，辅酶Q10 能有效降低冠心病患者PCI 术后发生CIN 的风险，对CIN 有很好的预防作用[31]。 但这一观点仍需大量临床试验来验证。

3.6 中成药

丹红注射液是一种从中成药（丹参和红花）提炼出来的复方制剂。 研究表明，丹红注射液可减轻自由基损伤后分泌出的丙二醛（malondialdehyde，MDA）、并进一步改善内源性超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的活性，清除氧自由基引起的过氧化反应，从而对肾脏产生保护作用[32]。

4 小结

目前，静脉补液是临床公认的预防CIN 的经典方法[11]，但不能完全预防CIN 的发生，其他药物也不能有效地逆转CIN 的进展。因此，早期识别高危人群，充分了解可导致CIN 发生的危险因素极为重要。目前公认的是，CIN 的高危因素：高龄、慢性肾功能不全、充血性心力衰竭、左心室射血分数＜40%、糖尿病、高血压、脱水、主动脉内球囊反搏、休克和既往使用过肾毒性药物等。

在可引起CIN 的病因当中，对比剂的剂量是一个可以控制的变量。同时，高龄患者多数合并有糖尿病、心血管疾病等因素，冠脉血管可能多合并迂曲、钙化病变，介入诊治过程复杂，对比剂的用量会有所升高，这些因素都很大概率加重肾脏的负担以及CIN 的发生。 因此，在高龄患者介入诊疗过程中严格把控对比剂的用量，在不降低治疗效果的基础上，尽可能使用小导管，同时尽可能减少X 线暴露时间，确保设备一次就位，避免不必要的“冒烟”和重复操作。 对于复杂的冠脉疾病，尽可能选择分期行PCI 术，并适当采用相应的药物进行恰当干预。 CIN 的防治，还有很多问题值得研究和探索。