肠道菌群与性激素影响高尿酸血症发生发展的研究进展

程静茹，陶俊综述 李艳审校

高尿酸血症(hyperuricemia ,HUA)是由于体内尿酸生成增加和/或排泄减少所导致[1]。持续的高尿酸水平不仅是引发痛风的基础，而且与高血压、高血糖、高血脂、动脉粥样硬化、肥胖等发生密切相关[2]。男性高尿酸血症患病率高于女性，绝经后女性患病率明显增加，提示性激素与高尿酸血症的发病密切相关[3]。文献报道分枝杆菌属等细菌表达17β-脱氢酶，可分解睾酮为雄烯二酮，表明肠道菌群可影响性激素合成代谢[4]。近年来有文献报道，尿酸水平与睾酮水平、雌二醇水平呈负相关[5-6]。本文主要探讨肠道菌群与性激素的相互作用及对高尿酸血症发生发展的影响。

1 肠道菌群与高尿酸血症

1.1 肠道菌群特征与性别差异 肠道微生物群落由人体肠道内存在的约 1×1014CFU的微生物群落组成，其中包括细菌、真菌、原生动物、病毒和古细菌等[7]。新生儿肠道菌群在出生后迅速定植，由出生早期的兼性和耐氧微生物占主导的肠道生态向由厌氧菌占主导的复杂微生态过渡。随着时间的推移，新生儿肠道菌群变得更加复杂，通常在2.5～3岁，形成与成人相似的稳定的肠道微生物群结构[8]。健康成年人肠道以拟杆菌、硬壁杆菌为主;65岁以后主要定植变形杆菌、拟杆菌、产碱杆菌等[9]。动物研究清楚地表明肠道微生物群的组成存在性别差异[10]。Org等[11]分析 89 种不同近交小鼠品系的肠道微生物群时发现，在每个品系内的性别之间肠道微生物组成和多样性存在明显差异。在整个队列中，雄性小鼠肠道中放线菌门和厚壁菌门数量比雌性小鼠更多。研究报道，人类肠道菌群存在女性α-多样性高于男性的现象，特别是在青中年时期[12]。在青春期之前，肠道菌群的组成并未表现出明显的性别差异，这种明显的两性差异出现在性成熟时[13]。

1.2 肠道菌群调节机体代谢的作用方式 与人体共生的肠道微生物种类丰富、数量庞大, 它们对人体的健康至关重要。肠道菌群与宿主相互作用发挥多种功能，如调控营养代谢、调节肠道黏膜屏障、防御病原体入侵等[14]。研究发现，肠道微生物可以通过多种途径对机体产生影响。肠道菌群产生的由胆汁酸、短链脂肪酸、氨、酚类、内毒素等组成的生物活性代谢物是微生物与宿主交流的媒介，对于维持宿主生理功能至关重要。肠道微生物通过信号传递与远处器官交流以保持与肠道黏膜免疫系统的稳态关系。这些信号分子通过肠道上皮传输。脂多糖 (LPS)、肽聚糖、鞭毛蛋白或其他结构成分等微生物相关分子模式 (MAMP)可被模式识别受体 (PRR) 识别，对上皮屏障功能产生影响[15]。而源自饮食或失调菌群的异常肠道信号可转换为局部免疫反应导致屏障破坏。这种屏障破坏可能会导致全身慢性炎性反应和终末器官功能障碍，从而导致代谢疾病[16]。

因此，肠道菌群的平衡是维持宿主健康的基石。肠道稳态失衡与代谢、免疫等系统疾病的发展密切相关[17]。

1.3 高尿酸血症患者肠道菌群的差异 近年来，越来越多的研究和临床观察表明，肠道菌群数量与组成的改变会直接或间接影响高尿酸血症的发生与发展。研究表明，痛风和高尿酸血症患者粪便微生物群组成与正常人存在差异。在痛风患者中，一些优势菌如拟杆菌、溶木聚糖拟杆菌等优势菌群被富集，而普拉梭菌和假小链双歧杆菌等菌属丰度降低[18]。在大鼠高尿酸模型中观察到，拟杆菌属、副拟杆菌属、孪生球菌属、乳球菌属等菌属丰度增加，而罗氏菌属、柯林斯菌属、普雷沃菌属等菌属丰度减少[19]。任科雨等[20]通过对30例高尿酸血症患者粪便肠道菌群分析发现，与健康人相比，高尿酸血症患者存在菌群失调现象，表现为总需氧菌、拟杆菌、大肠杆菌的数目增多，双歧杆菌及乳酸杆菌的数目减少。同时发现肠道菌群处理尿酸的能力与双歧杆菌及乳酸杆菌含量呈正相关，而与其他菌属无关。

1.4 肠道菌群对高尿酸血症的影响

1.4.1 肠道菌群参与嘌呤和尿酸的分解代谢：肠道微生物群可在缓解高尿酸血症发展过程中发挥重要作用，其作用方式可通过促进嘌呤和尿酸的分解并减少肠道中嘌呤和尿酸的吸收。Guo等[18]通过对肠道菌群及代谢物研究发现，痛风患者肠道内菌群种类与数量的改变及短链脂肪酸丁酸的含量下降与肠道内黄嘌呤脱氢酶、尿酸酶、尿囊素酶水平变化存在密切关联。人体肠道中常见的具有合成尿酸代谢酶(尿酸酶、尿囊素酶和尿囊酸酶)能力的菌属包括乳酸杆菌和假单胞菌等，其可将尿酸降解为5-羟基异尿酸、尿囊素、尿囊酸，并最终降解为尿素[21]。

1.4.2 肠道菌群参与调节尿酸排泄：肠道微生物代谢产物可通过调节肠上皮细胞的增殖、改善嘌呤代谢紊乱，促进尿酸排出。肠上皮细胞中存在三磷酸腺苷结合盒转运蛋白G2(ABCG2)、尿酸盐转运子可溶性载体蛋白2家族成员9(SLC2A9)及同蛋白家族SLC16A9、SLC17A4等多种尿酸盐转运子，可帮助尿酸在肠道中排泄。肠道菌群的代谢物中，醋酸盐、琥珀酸盐和葡萄糖参与能量代谢，可为肠上皮细胞提供能量，促进尿酸排泄，从而缓解高尿酸血症[22]。

1.4.3 高尿酸血症肠道慢性炎性反应：慢性炎性反应是高尿酸血症的典型病理特征[23]。动物实验结果表明，在肠道中添加外源性尿酸可促进肠道炎性反应，尿酸结晶可以激活NLRP3炎性小体产生促炎作用[24]。研究表明，当革兰阴性细菌的细胞壁组分LPS大量进入血液时，诱导慢性全身性炎性反应，通常伴随着黄嘌呤氧化酶XO(嘌呤氧化代谢中的一种重要酶)活性的上调，增加高尿酸血症的风险[25]。此外，LPS也可通过对肾功能产生负面影响，从而在高尿酸血症的发生中发挥作用[26]。

1.4.4 益生菌参与调节高尿酸血症：益生菌因其在调节肠道菌群方面的有益作用，在治疗高尿酸血症中的作用也受到了关注。Wu等[27]发现从发酵食物“浆水”中分离得到的发酵乳杆菌JL-3可通过降解肠道中的尿酸，改善排便和调节肠道菌群，从而降低体内尿酸水平。在高果糖诱导的高尿酸血症模型中，短乳杆菌DM9218可以通过降解肠道中嘌呤代谢的中间产物肌苷降低血清尿酸和肝脏黄嘌呤脱氢酶活性[28]。

肠道菌群及其代谢产物与尿酸的代谢关系近年来受到广泛关注，基于目前研究，可以认为肠道菌群及其代谢产物是高尿酸血症发生发展中的重要环节，为从肠道菌群角度防治高尿酸血症提供了新的思路和方法，但由于肠道菌群数量种类庞杂且容易受到各种环境因素影响，临床研究还处于基础阶段，肠道菌群影响高尿酸血症发生发展的具体作用机制在分子水平上尚未阐明。

2 性激素与高尿酸血症

2.1 性激素与高尿酸血症的关系 高尿酸血症的患病率呈现明显的性别差异，荟萃分析表明，20～30岁的男性高尿酸血症患病率(21.5%)是女性(8.9%)的2倍，并且女性患病率从50岁左右开始急剧上升[29]，提示性激素可能参与尿酸水平的调节。Han等[30]分析2011—2016年美国7 796例成年男性血清尿酸与睾酮相关性研究结果表明，男性血清尿酸水平可能与血清睾酮呈负相关，排除异常值或极值的参与者后，这种负相关仍然显著。Park等[31]关于雄激素剥夺疗法 (ADT) 对血清尿酸盐水平影响的研究结果提示，在接受雄激素剥夺疗法治疗的男性中，血清尿酸水平显著降低，此项研究可为男性性激素对调节尿酸盐稳态的生理作用提供证据。流行病学研究显示，女性高尿酸血症通常发生于绝经期之后[32]。Ioannou等[33]研究证实了性别和血清尿酸水平之间存在具有统计学意义的线性交互作用，激素替代疗法(HRT)与血清尿酸之间存在显著的相互作用，在绝经后妇女中使用激素替代疗法可改善血清高尿酸水平。在研究不同性别年龄段高尿酸血症患病率的分析中发现，尿酸与雌激素之间存在一定的负相关，在绝经期后由于雌激素水平的下降可导致血清尿酸水平快速上升, 使得绝经期后女性的高尿酸血症患病率大大增加[32]。

2.2 性激素参与高尿酸血症发生发展的可能机制

2.2.1 雄激素对高尿酸血症的可能作用机制：睾酮作为主要的雄激素，不仅可以维持男性性功能和副性特征，而且还可以刺激组织摄取氨基酸，促进核酸与蛋白质的合成，增强免疫功能。国外报道肥胖男性内脏脂肪与游离睾酮及总睾酮呈负相关，睾酮的降低与肥胖及腹型肥胖的发生关系密切。Tsushima等[34]研究结果表明，脂肪组织中的嘌呤分解代谢可在肥胖中得到增强，导致尿酸水平增加。此外，睾酮水平可影响RNA与蛋白质的合成。血清低睾酮水平, 可能影响RNA与蛋白质的合成速度与数量, 使氨基酸的分解加快, 增加内源性嘌呤水平，从而导致尿酸水平增加[35]。

另一方面，血清高尿酸水平可通过线粒体氧化应激和抑制AMP活化蛋白激酶导致代谢综合征[36]。高尿酸血症可介导内皮功能障碍、一氧化氮生物利用度降低导致胰岛素释放减少和胰岛素抵抗[37]。代谢综合征和胰岛素抵抗已被研究证明与睾酮向雌二醇的转化增加及Leydig细胞产生的睾酮减少有关[38]。此外。胰岛素抵抗会增加肝脏中脂肪的合成，导致嘌呤代谢紊乱，从而导致尿酸水平升高；尿酸水平过高超过溶解度析出尿酸盐晶体，可在睾丸组织中沉积引起氧化损伤，直接影响睾酮的分泌[39]。

2.2.2 雌激素对高尿酸血症的可能作用机制：雌激素是机体的重要调控因素，除生殖系统外，在脂肪间叶细胞、心血管平滑肌细胞及内皮细胞等组织中均有产生和分布。既往关于雌激素与尿酸代谢相关性的研究较少，近年来有研究发现，雌激素可通过调节肾脏尿酸盐分泌蛋白的表达，调控血清尿酸水平。

人尿酸盐转运子 (human urate transporter, hUAT)是近年来发现的与尿酸排泄有关的管道蛋白，可调节肾尿酸分泌。卢彦敏等[40]的研究表明，雌激素可直接调节 hUAT 基因的表达, 雌激素水平越高, hUAT mRNA水平越高。说明雌激素通过上调hUAT基因的表达促进肾脏尿酸排泄, 从而降低血清尿酸水平维持机体尿酸水平稳定。ABCG2是一种ATP结合转运蛋白，与尿酸排泄和转运有关。赵凯霞等[41]通过分析男性痛风患者与健康人群血清雌二醇及细胞学实验证明，血清雌二醇水平与尿酸水平存在明显的负相关。通过激活PI3K/Akt通路雌二醇可发挥上调人肾小管上皮细胞ABCG2表达的作用，增加肾脏尿酸排出,降低血清尿酸水平。

目前,性激素对高尿酸血症的影响机制尚未完全清楚,还有待进一步探讨。

3 肠道菌群与性激素

3.1 肠道微生物及代谢产物可调节血清性激素水平 Markle等[42]和Yurkovetskiy等[43]发现血清性激素水平在无菌小鼠和SPF级小鼠间存在差异,而且丝状细菌的定植会增加血清睾酮水平。关于肠道菌群调节性激素的作用机制,目前尚未明确。一些研究人员建议将微生物群视作内分泌器官，因为肠道微生物可以修饰胆汁酸和性类固醇激素等宿主衍生物分子，肠道菌群可编码多种性类固醇代谢酶调节性激素水平[44-45]。一些肠道微生物通过分泌β-葡萄糖醛酸酶(β-glucuronidases)和β-葡萄糖苷酶(β-glucosidases)，将雌激素解偶联为其活性形式参与雌激素代谢[46]。共生菌中C.testosteroni参与雄激素代谢是通过兼具有3β-HSD及17β-HSD活性的3α-HSD发挥作用[47]。Devendran等[48]的研究发现，Clostridium scindens、Butyricicoccus desmolans、Clostridium cadaveris及Propionimicrobium lymphophilum有类固醇脱氢酶活性，可将糖皮质激素转化为高活性的雄激素11β-羟基雄烯二酮。这些研究都为肠道菌群调节性激素的作用机制提供了依据。

3.2 性激素可影响肠道菌群平衡 性激素影响肠道菌群的构成并可直接或间接地改变细菌生理和独立基因表达。在动物实验中，使用切除性腺和激素替代疗法治疗小鼠，可观察到由性激素介导的肠道微生物群的明显差异[11]。实验研究以革兰阴性致病菌铜绿假单胞菌为例，证明性激素可激活产生胞外多糖海藻酸盐，并增加膜泡的产生。此项研究表明，性类固醇激素与细菌蛋白质结合调节细菌生理功能[49]。可推测性激素可与肠道共生菌和病原体相互作用。

研究证实,肠道菌群的差异可受宿主性激素的调节,而菌群的变化又会导致代谢水平的改变[50-51]。高尿酸血症的发病机制尚在研究，越来越多的证据表明，肠道菌群和性激素相互作用影响可在高尿酸血症的发病中发挥重要调控能力。总之，机体性激素和肠道菌群可通过相互作用在炎性反应、免疫防御等途径中发挥对高尿酸血症的影响作用。

4 小结与展望

将肠道菌群和性激素作为疾病防治靶标的研究近年来得到广泛关注，而与高尿酸血症的相关性研究和具体分子机制等方面还待探索。还需进一步的机制研究来明确肠道菌群和性激素在不同生理过程、病理状态参与高尿酸血症的发生发展过程；探索肠道菌群、性激素与疾病的关系，有望为鉴别诊断、病情评估、个性化治疗提供理论依据。