2021版《中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南》非小细胞肺癌诊疗更新专家解读

邢力刚，马晓林

2021版《中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南》(简称“2021版指南”)在2019版“指南”的基础上做出了若干重要更新及调整[1]。该指南为规范中国肺癌的防治措施、提高医务人员的诊疗水平、改善患者的预后提供了非常好的意见和建议。笔者结合新指南形成背景及亮点对“2021版指南”中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)诊疗部分更新进行解读。

1 分子病理学检测

基本原则：(1)所有含腺癌成分的NSCLC，除常规行表皮生长因子受体(EGFR)、碱性磷酸酶(ALK)、活性氧(ROS1)检测(1B改为2A推荐证据)外，增加转染重排(RET)检测。ⅠB～Ⅲ期术后患者建议手术病理标本行EGFR检测(2A类推荐证据)。组织有限和(或)不足以进行分子生物学检测时,可利用血浆游离DNA检测EGFR突变(1B改为1A类推荐证据)。(2)NSCLC检测中扩展基因除BRAFV600E突变、间质上皮转化因子(MET)扩增、人表皮生长因子受体2、鼠类肉瘤病毒癌基因(KRAS)、RET等外，新增MET14外显子跳跃突变。上述更新的原因是因为靶向RET和MET14外显子跳跃突变的靶向药物获批进入临床。肿瘤免疫治疗患者的筛选方法，因仅用于探索性研究，目前尚不能应用于临床实践，去除了 “全基因组测序预测新抗原”。

解读：随着越来越多的新型靶向药物取得成功，越来越多的分子检测靶点纳入临床指南。目前肺癌已进入免疫治疗时代，但是有效的疗效预测指标还有待深入研究，即使是程序性死亡配体(PD-L1)检测和肿瘤突变负荷(TMB)检测，在不同肿瘤亚型、不同免疫治疗药物取得的结果差异也较大，仍需深入探索。

2 ⅠB～Ⅱ期NSCLC的治疗

ⅠB～Ⅱ期NSCLC的治疗较上一版变化不大，仍以根治性切除作为局部治疗方式。ⅠA期患者术后定期随访，不推荐辅助化疗。ⅠB期术后辅助治疗需行多学科评估，含高危因素的患者均需考虑辅助化疗。对于ⅡA～ⅡB期，化疗是必须的，不建议行术后辅助放疗(1类推荐证据)。

ADAURA研究[2]将奥希替尼对比安慰剂用于ⅠB～ⅢA期EGFR突变阳性NSCLC患者术后辅助治疗，奥希替尼组的无病生存期(disease-free survival，DFS)明显长于安慰剂组。基于此研究，新增ⅠB～Ⅱ期术后发现EGFR敏感基因突变的患者，可行奥希替尼辅助靶向治疗(1类推荐证据)。ADAURA的更新指出[3]，对这些患者来讲，无论之前是否有辅助化疗，奥希替尼辅助治疗都有一致的DFS获益。

解读：ⅠB～Ⅱ期NSCLC的治疗也进入到精准治疗的时代。在手术治疗的基础上，融入了更多的术后辅助治疗措施，包括分子靶向治疗、免疫治疗等，让早期的肿瘤患者从靶向治疗中获益，后续将有更多的靶向药物和免疫药物用于早期NSCLC的综合治疗，使其治疗更加精准。

3 Ⅲ期NSCLC的治疗

Ⅲ期NSCLC异质性明显，大致分可切除和不可切除两大类。可切除Ⅲ期NSCLC治疗推荐无更新，以外科为主的多学科综合治疗(2A类推荐证据)。新辅助治疗模式(化疗、序贯放化疗、同步放化疗等)对生存的改善差异不明显，仍待进一步研究，但均建议接受术后辅助治疗(2B类推荐证据)。ⅢA期可手术的NSCLC术后推荐辅助含铂双药化疗。不常规推荐术后辅助放疗，建议进行多学科会诊，评估术后辅助放疗对N2期患者的治疗获益与风险。基于ADAURA研究[2]，对ⅢA期可手术的NSCLC术后发现EGFR敏感基因突变的患者，可行奥希替尼辅助靶向治疗(2A上升为1类推荐证据)。

不可切除Ⅲ期NSCLC指南推荐根治性同步放化疗。以铂类为主的同步化疗方案由2A上升至1类推荐证据。若无法耐受同步放化疗，序贯放化疗优于单纯放疗(2A类推荐证据) 诱导和巩固化疗。对同步放疗、序贯放化疗的最佳放疗剂量仍不确定。同步放化疗后巩固化疗未能进一步提高临床疗效，但对于潜在转移风险大或同步期间化疗未达到足量患者，可以考虑应用巩固化疗(2A类推荐证据)。根据PACIFIC研究[4]，即国际多中心、双盲、随机、对照、Ⅲ期，以铂类为基础的同步放化疗(≥2个周期)后无进展的不可切除的、Ⅲ期NSCLC进行为期12个月的度伐利尤单抗与安慰剂研究。与安慰剂相比，度伐利尤单抗改善不可切除的Ⅲ期NSCLC患者的DFS和总生存期(overall survival，OS)，且安全性可控。基于该研究，推荐同步放化疗后应用度伐利尤单抗进行巩固治疗(1类推荐证据)。2022年PACIFIC更新的研究中[5]，其中位OS为47.5个月比29.1个月，5年OS率为42.9%比33.4%，PFS为33.1%比19.0%，再次验证了度伐利尤单抗作为巩固治疗的效果。若不使用度伐利尤单抗进行巩固治疗，对于潜在转移风险大或同步期间化疗未达到足量患者，可考虑应用巩固化疗(2A类推荐证据)。

解读：Ⅲ期NSCLC因其本身的异质性导致治疗方式的多样化，临床工作中应结合患者的病情做出充分评估，多学科讨论制定出适合患者的治疗方案。度伐利尤单抗在PACIFIC研究的长期随访结果进一步明确了其疗效。未来可能会有更多的免疫药物或靶向治疗方式加入到Ⅲ期NSCLC的治疗中。

4 Ⅳ期NSCLC的治疗

4.1 驱动基因阳性非鳞状NSCLC的治疗

4.1.1 EGFR阳性NSCLC的治疗：“2021版指南”更新主要在二线治疗。如果一线未使用EGFR-TKI，二线首选EGFR-TKI。缓慢进展型继续原EGFR-TKI治疗；局部进展型建议原EGFR-TKI治疗+局部治疗；快速进展型T790M阳性者，除继续推荐奥希替尼(1类推荐证据)外，增加了阿美替尼、伏美替尼治疗(2A类推荐证据)。阿美替尼基于Ⅱ期试验APOLLO研究[6]，既往1/2代EGFR-TKI治疗进展的T790M突变阳性局部晚期或转移性NSCLC，应用阿美替尼治疗，使用独立中心审查进行有效性评估：ORR为68.9%，DCR为93.4%，mPFS为12.4个月。中枢神经系统(CNS)可评估病灶(23例)的CNS-ORR和CNS-DCR分别为60.9%和91.3%。L858R突变和19外显子缺失患者的ORR分别为63.5%、72.2%。脑转移患者的CNS mPFS为10.8个月。伏美替尼的结果基于一项单臂、开放的Ⅱb期研究(AST2818)[7]：伏美替尼在既往1/2代EGFR-TKI治疗后进展的局部晚期或转移性T790M突变阳性NSCLC、或原发性EGFR T790M突变的患者中的确切疗效，ORR为74.1%、DCR为93.6%、PFS为9.6个月。

4.1.2 ALK融合基因阳性NSCLC的治疗：一线治疗推荐除阿来替尼、克唑替尼外，依据ASCEND-4试验新增赛瑞替尼[8]。该试验为一线应用赛瑞替尼对比铂类为基础的化疗治疗ⅢB/Ⅳ期ALK融合基因阳性的NSCLC的随机、开放、Ⅲ期研究，该研究汇集了28个国家134个中心的结果，口服赛瑞替尼750 mg/d对比培美曲塞500 mg/m2联合顺铂75 mg/m2或卡铂AUC 5～6方案，21 d为1周期，共4周期，并应用培美曲塞维持直至进展，化疗组出现疾病进展可交叉到赛瑞替尼组。该研究纳入了脑转移患者，并进行随机分层。主要终点是盲化独立中心评审委员会(BIRC)评估的PFS。研究结果：赛瑞替尼mPFS为16.6个月(95% CI 12.6～27.2)比化疗组8.1个月 (5.8～11.1)，估计无进展生存期风险降低45%(HR=0.55，95%CI0.42～0.73，P<0.001)。在没有脑转移的患者(n=126，34%)中，塞瑞替尼组的mPFS为26.3个月，而化疗组为8.3个月(HR=0.48，95%CI0.33～0.69)。BIRC评估的脑转移患者(n=121，32%)的mPFS，赛瑞替尼组为10.7个月，而化疗组为6.7个月(HR=0.70，95%CI0.44～1.12)。

二线治疗的推荐，如果一线未使用ALK-TKI，二线首选ALK-TKI，也可使用含铂双药化疗。缓慢进展型，继续口服克唑替尼；局部进展型建议继续口服克唑替尼治疗+局部治疗；快速进展者除选择阿来替尼或赛瑞替尼[9]或含铂双药化疗外，新增恩沙替尼(1类推荐证据)。恩沙替尼的依据来源于一项单臂多中心、Ⅱ期研究[10]，ALK阳性的晚期或转移性NSCLC、治疗线数不多于3线、克唑替尼治疗后进展者，采用独立审查委员会(IRC)评估，总体人群ORR为52%，颅内转移ORR为70%，DCR为93%，颅内转移DCR为98%。

4.1.3 RET融合阳性NSCLC的治疗：在Ⅰ/Ⅱ期全球注册临床研究中[11]，评估了普拉替尼治疗晚期RET变异实体瘤(包括RET融合阳性NSCLC)的疗效和安全性。共入组233例RET融合阳性的NSCLC患者，包括既往含铂药物治疗的NSCLC患者92例和未接受过治疗的患者29例，其中有基线可评估病灶的分别为87例和27例。疗效评估显示，既往含铂药物治疗的NSCLC患者ORR为61%。基于此研究，RET融合的Ⅳ期非鳞状细胞癌NSCLC，铂类化疗进展后二线新增普拉替尼。

解读：Ⅳ期驱动基因阳性非鳞状NSCLC，因新靶点药物的不断涌现，使其治疗更加个体化和综合化。对于寡转移和寡进展、缓慢进展和快速进展，分别给予不同的治疗建议，选择更加丰富，一方面突出了治疗中观察随访的重要性，另一方面也对临床医生对疾病的判读和治疗方案的制定提出了更高的要求。另外，局部治疗如放疗的作用日益重要，特别是与全身治疗联合使用疗效更加突出，综合化和全程化更加明显。

4.2 驱动基因阴性非鳞NSCLC治疗 一线治疗推荐：PS评分0～1分的患者，除仍推荐培美曲塞+卡铂或顺铂联合帕博利珠单抗化疗(1类推荐证据)或含铂两药联合化疗外，新增培美曲塞+卡铂+卡瑞利珠单抗(2A类推荐证据)或培美曲塞+卡铂+信迪利单抗(2A类推荐证据)。前者依据CameL研究[12]，一项随机、开放、多中心、Ⅲ期研究，卡瑞利珠单抗联合培美曲塞+卡铂化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC，mPFS达11.3个月，显著优于化疗8.3个月。CameL研究更新的总生存显示：卡瑞利珠单抗联合化疗总生存期达27.9个月，显著延长患者生存达7.4个月。后者依据ORIENT-11研究[13]，一项随机、双盲、Ⅲ期对照临床研究，评估信迪利单抗注射液或安慰剂联合培美曲塞和铂类用于晚期或复发性非鳞NSCLC一线治疗有效性和安全性。其初步研究mPFS为8.9个月比5.0个月，6个月OS为89.6%比80.4%。截至 2021年1月，更新了研究结果[14]，信迪利单抗组随访22.9个月，其中位OS仍未达到，而对照组的中位OS为16.8个月，这表明信迪利单抗联合化疗组一线治疗给患者带来了更长的生存获益。而且该研究还发现主要组织相容性复合体(MHC)Ⅱ类通路相关基因的高表达与患者更长的PFS或者OS显著相关。依据该研究，新增信迪利单抗联合培美曲塞作为同药维持治疗。

解读：免疫治疗联合化疗的优势日益明显，为Ⅳ期驱动基因阴性非鳞NSCLC患者带来了更长的生存获益。新的免疫治疗药物特别是国产药物进一步提高了治疗可及性，让更多的患者受益。未来可能会有更多的免疫药物包括联合治疗模式加入到Ⅳ期驱动基因阴性非鳞NSCLC的治疗中。

4.3 驱动基因阴性鳞状细胞癌的治疗 一线治疗：PS评分0～1分的患者，除仍推荐含铂双药联合化疗外，新增推荐紫杉醇联合卡铂联合帕博利珠单抗(1类推荐证据)或紫杉醇联合卡铂联合替雷利珠单抗。前者依据Keynote-407研究[15-16]，帕博利珠单抗联合卡铂联合紫杉醇或白蛋白结合紫杉醇化疗较安慰剂联合化疗组显著延长未治疗的转移性鳞状NSCLC患者的OS、PFS。后者依据另一项Ⅲ期临床研究Rational-307[17]，该研究表明晚期未治疗的鳞状NSCLC患者在紫杉醇或白蛋白结合紫杉醇联合卡铂化疗的基础上加入替雷利珠单抗后，对照未联合替雷利珠单抗者，独立审查委员会(IRC)评估的PFS明显延长，ORR较高，并且安全/耐受性可控，与PD-L1表达无关。同时，该研究也指出，一线化疗4～6个周期达到疾病控制且PS评分好、化疗耐受性好的患者可选择维持治疗，替雷利珠单抗也可作为后续同药维持治疗的药物(1类推荐证据)。

解读：晚期驱动基因阴性鳞状细胞癌的治疗不断取得突破，免疫治疗药物联合化疗的一线治疗和维持治疗使更多的患者获益，治疗方式也有了更多的选择。治疗更加个体化和综合化。期待更多的临床研究和药物研发为这类患者的治疗进一步提高疗效。

以上是对2021版《中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南》的部分更新的解读，肺癌诊治进展非常快，国内外高级别循证医学证据不断涌现，因此指南也在不断更新。