预防性同侧中央区颈淋巴结清扫术对临床淋巴结阴性甲状腺微小乳头状癌临床疗效的影响

宋洋 彭友 吴岳光 王懿

甲状腺微小乳头状癌（papillary microcarcinoma of the thyroid，PTMC）是分化型甲状腺癌的一种，病变的最大直径为1.0 cm，临床预后通常较好，但仍是甲状腺乳头状癌整体复发的重要危险因素［1］。临床上，若术前的影像学检查和病理检查确定中央区淋巴转移（central lymph node metastasis，CLNM）阳性，则在全甲状腺切除手术中建议行中央区淋巴结清扫术（central neck dissection，CND）。对于临床淋巴结阴性（clinically nodenegative，cN0）甲状腺乳头状癌进行预防性颈中央区淋巴结清扫术（prophylactic central cervical lymph node dissection，pCND）的利弊目前仍存在争议。该文旨在探讨行甲状腺腺叶切除治疗的cN0 PTMC患者予以同侧pCND的肿瘤学意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2014年1月至2016年1月在杭州市肿瘤医院初次诊断为PTMC的患者388例。（1）纳入标准：年龄18~70岁；经组织病理学证实为PTMC；B超检查显示无临床阳性淋巴结（cN0期）证据。（2）排除标准：既往有头颈部放疗的病史；合并其他系统器官的肿瘤病变，或混杂其他类型癌变组织。根据美国甲状腺协会（ATA）的指南建议［2］，所有患者均接受甲状腺腺叶切除术，最终纳入研究216例，通过计算机随机化程序生成随机序列并且密封，之后将序列号分配给连续的患者，按随机数字表法分为对照组和观察组，每组各108例。观察组予以pCND，即pCND（+）组；对照组则未行pCND，即pCND（-）组。手术治疗及数据分析中均对患者的分组保密，患者自身对随机化不知情。发生严重不良事件或术中需变更手术方式为全甲状腺切除手术则视为破盲，相应的病例作为脱落病例。pCND（-）组，预期手术96例，甲状腺全切术12例，临床随访＜24个月者2例；pCND（+）组，预期手术（甲状腺腺切除术）95例，甲状腺全切术13例，临床随访＜24个月者1例。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法 采取全身麻醉，患者取仰卧位，颈部伸展，在胸骨切迹上方两个手指宽度处行长约5 cm领式切口，皮瓣上提后在中线将带状肌肉分开，暴露病变侧的甲状腺，进行包膜外切除术。中央区淋巴结清扫术涉及同侧VI淋巴结的切除，包括气管前和气管旁区域，上界为甲状腺下缘，下界为胸骨上切迹，外侧为颈动脉鞘膜的内侧，内侧为气管前表面，前表背侧则为椎前筋膜。

1.3 终点评价 （1）主要研究终点：局部和区域复发；5年无复发生存率。所有患者每3至6个月随访一次血清甲状腺球蛋白（TG）水平、促甲状腺激素（TSH）水平和超声检查。当TG水平升高或全身扫描显示异常摄取或超声检查存在可疑发现时，进行超声引导下的FNAC针吸细胞学检查，确认复发性肿瘤的位置和病理结果。局部复发，定义为甲状腺底部或邻近中央颈部的复发。区域性复发，定义为完成初步治疗后出现同侧或对侧颈部水平的疾病复发。（2）次要研究终点：术后并发症和组织病理学结果（肿瘤数量和大小、切除切缘状态和淋巴转移的存在与否等）。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件。计量资料符合正态分布以（）表示，二分变量资料组间比较采用卡方检验，连续变量资料组间比较采用Student’st检验，使用Kaplan-Meier方法分析生存率。对最初30例受试者通过O’Brian-Fleming消耗函数进行期中分析，功效显示要测试主要研究终点，至少需要的受试者人数为90例（两组各45例）。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床特征比较 观察组最初手术时间显著长于对照组，术后1年、3年、5年的TG水平均显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者的临床特征比较（n=108）

2.2 全甲状腺切除及并发症发生情况 观察组中13例患者的手术范围自甲状腺腺叶切除术+pCND改为全甲状腺切除术，对照组有12例；观察组是因为肿瘤呈现多灶性，对照组还出现有甲状腺外延伸至喉返神经的情况。肿瘤侵犯周围肌肉和神经组织时均需进行中央区淋巴结清扫，两组分别有4例、5例，组间差异无统计学意义（P=0.42）。6例患者分期进行全甲状腺切除术，两组各有3例，观察组与对照组分别有1、2例患者术后出现复发。两组患者术后1周均不同程度出现手足抽搐、麻木等低血钙症表现，降钙素水平分别为（3.8±0.5）pg/mL、（3.6±0.6）pg/mL，组间差异有统计学意义（P＞0.05），给予钙剂及骨化三醇治疗，病情均得到有效控制。

2.3 术后随访 对照组有2例、观察组有1例患者的随访时间＜24个月，记为失访。术后并发症，对照组2例患者出现声带麻痹，术后2个月逐渐恢复正常，无患者出现暂时或长期的低钙血症。两组的随访时间分别为（70.5±3.3）个月、（73.6±2.4）个月，组间差异无统计学意义（P=0.74）。216例患者中5例复发，对照组2例，观察组3例。对照组中2例患者术后60个月时出现同侧IV区淋巴结区域性复发；观察组2例同侧颈部出现区域性复发，1例为对侧颈部，II-IV区。

2.4 生存分析 两组的5年总复发率、局部无复发率和区域无复发生存率比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05）。见图1-3。

图1 pCND（-）与pCND（+）组患者5年肿瘤无复发生存率

图2 pCND（-）与pCND（+）组患者5年局部无复发生存率

图3 pCND（-）与pCND（+）组患者5年区域无复发生存率统计

3 讨论

既往文献中分析了cN0甲状腺乳头状癌患者中行全甲状腺切除术及完全CND或有限CND的并发症和肿瘤学结局［3］，结果显示有限CND短期内的低钙血症发生率较低，但组间患者的肿瘤学结局无显著性差异。另有1项研究通过探究cN0 PTMC中双侧pCND的临床益处，发现双侧pCND并不显著降低短期局部区域的复发率，同时还会增加长期低钙血症的风险［4］。

关于cN0 PTMC中pCND的肿瘤学益处目前仍存在争议。美国甲状腺协会（ATA）指南允许采用临床主动随访管理方法，对于低危PTMC患者不建议进行即时手术。SONG等［5］建议，临床上对不涉及中央淋巴转移但具有高风险因素的PTMC患者进行pCND，需要进行多中心的长期随访研究进一步了解相关风险因素及PTMC中央淋巴结的手术处理。林杨葵等［6］的研究显示，与CLNM相关的危险因素与先前的荟萃分析相似，颈部复发率约为2.8%。尽管cN0 PTMC中CLNM的发生率很高，但笔者认为相对于特定患者人群pCND的采纳必须谨慎选择，确认其手术并发症和颈部复发率均较低。该研究将患者随机分为对照组、观察组，截至最后1次随访，分别出现2例、3例区域性复发，两组患者的5年无复发生存率基本一致。手术相关并发症分析中，对照组仅发生2例暂时性声带麻痹。基于研究数据，同侧pCND的局部复发模式、并发症发生率与未进行pCND相较未显示出明显优势。而且，观察组患者的完全甲状腺切除几率（13/108）与对照组（12/108）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

观察组有13例患者更改了治疗方案，将手术范围扩大至整个甲状腺的切除，对照组有12例更改了治疗方案，主要是由于术中冰冻切片病理结果显示存在多灶性肿瘤、肿瘤延伸至甲状腺以外至周边肌肉与神经或淋巴转移，均为PTC预后不良的影响因素。针对此类患者，通常诊疗建议是全甲状腺切除手术加预防性的中央区淋巴结清扫联合放射性碘治疗，以实现对疾病的充分控制。还有，是由于转移淋巴结包膜外扩散或较高的淋巴结比例而进行分期的完全甲状腺切除术。

本研究观察组患者的隐匿性转移率为50.0%。在分化型甲状腺癌中，目前已知中央区亚临床淋巴结病与后期的淋巴结复发风险增加相关，而与生存预后无关，但滤泡癌患者、45岁以上PTC及较大的结节病例除外［7］。值得注意的是，转移淋巴结的特征如多结节疾病和包膜结节扩散被认为与较高的复发率相关。至于淋巴结比率的临床影响，先前的研究中显示PTMC患者中较高的淋巴结比率与局部复发风险增加有关，认为淋巴结比率可作为手术范围的指导［8］。基于此，本研究部分患者进行了更为广泛彻底的手术干预，即中央区淋巴结清扫，以降低复发率和改善生存预后。

甲状腺切除术后血清TG水平通常十分敏感，是残留甲状腺癌或肿瘤复发的特异性标志物，不过pCND对术后血清TG水平的影响目前仍存在争议。一项前瞻性随机对照研究显示，全甲状腺切除术组和全甲状腺切除术+预防性中央颈清扫术组患者的术后血清TG水平类似［9］。而另一项研究中则显示，单纯的全甲状腺切除术后血清TG水平显著更高［10］。还有一项研究指出，定期检测血清TG水平对预测PTC术后复发的价值有限［11］。本研究对照组患者术后血清TG水平始终比观察组高约1倍，根据检查结果的变化趋势提示术后仍然有必要进行血清TG水平的检测，若其持续升高则需进一步行影像学检查。在术后随访中，TSH水平呈逐年下降趋势，尤其是在术后1年，TSH水平远未达到0.1以下，一方面与优甲乐量不足有关，另一方面主要是受研究对象的基础疾病影响，缓慢调整TSH控制的目标，以避免亚临床甲亢相关的心血管及骨质疏松等不良临床事件的发生。

综上所述，pCND在cN0 PTMC中的应用对复发率、无复发生存率无显著积极作用，清扫淋巴结的特征与原发肿瘤可能有助于确定手术范围，术后的血清TG水平升高需要警惕肿瘤残留或复发。该研究为一项单中心、小样本研究，在患者的选择方面可能存在偏倚，此外术前穿刺可能由于病灶太小无法进行准确诊断，亦可能对结果产生影响，仍需进行多中心大样本的随机对照研究，结合长期临床随访和多种标记物检测来验证。