端粒长度与认知障碍及其中药治疗的研究现况

房梦园 何迎春 刘吉丹

认知障碍是指记忆、语言、理解和判断等一个或多个方面的功能障碍，包括轻度认知障碍和各种类型的痴呆症。痴呆症是认知障碍最严重的表现，是一种导致患者日常生活、社会交往和工作能力发生显著变化的综合征。阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆症类型，其次是血管性痴呆（VD）和其他神经退行性痴呆[1]。已知年龄与认知功能的退化密切相关。端粒长度的变化与衰老和一些退行性疾病有关[2]。在观察性研究中发现，端粒长度与老年人的认知能力相关，提示端粒长度的缩短可能是认知老化的生物标志物[3]。该文主要对端粒长度与认知障碍的有关机制、中药通过干预端粒长度来改善患者的认知功能展开综述，旨在为探索中药对认知功能改善治疗提供一定的理论基础。

1 端 粒

1.1 端粒结构 端粒是存在于所有真核生物染色体末端的核蛋白结构，包括重复的脱氧核糖核酸元素和特异性脱氧核糖核酸结合蛋白[4]。人类细胞的端粒为高度保守的六聚体核苷酸5′（TTAGGG）n3′的重复序列组成的T 环结构。在T 环结构中，端粒末端折叠在自身上，3’G 链突出侵入双链脱氧核糖核酸，组成端粒G-四链体结构。端粒的功能是通过保护染色体末端免受侵蚀和端到端融合，并作为脱氧核糖核酸（DNA）修复蛋白的对接位点来维持基因组的稳定性。端粒维护需要端粒酶和端粒相关蛋白网络，并需要抑制各种DNA 损伤反应信号，包括毛细血管扩张性共济失调突变蛋白（ATM）和与Rad3 基因相关的毛细血管扩张性共济失调突变蛋白（ATR）途径、同源重组和非同源末端连接[5]。随着细胞的不断分裂并达到“海弗利克极限”时，即细胞分裂停止前的人类细胞群分裂的次数，导致细胞周期停滞、衰老基因组不稳定[6]。

1.2 端粒酶 端粒酶是一种专门的逆转录核糖核蛋白（RNP），由端粒酶逆转录酶蛋白和非编码核糖核酸成分两种主要成分组成[7]。在细胞复制过程中，端粒酶通过识别并结合于富含G 的端粒末端，使用自身核糖核酸（RNA）模板逆转录合成DNA，并将DNA序列添加到端粒上，从而补偿每一轮复制中发生的DNA 损失，维持端粒长度。端粒酶活性越高，该细胞就越不容易衰老，如生殖细胞、造血干细胞和肿瘤细胞中的端粒酶活性较高[5]。

1.3 端粒长度 端粒长度是细胞复制能力的一个强有力的生物学指标。端粒长度越短，细胞复制能力越低[6]。大多数体细胞缺乏端粒酶的活性，DNA 聚合酶不能完全复制DNA 链的30 末端，端粒在每次细胞分裂过程中自然会从末端损失大约30～150 个核苷酸。经过几次分裂，端粒达到临界长度，导致一种“终点复制”的现象。端粒的长度会随着细胞的分裂逐渐变短，在人类细胞分裂大约50～70 次后，端粒被耗尽，“真正的DNA”信息丢失，从而导致体细胞老化、凋亡或致癌转化，影响人类健康和预期寿命[8-9]。研究表明，端粒的缩短与多种疾病的发病机制密切相关，包括痴呆症、癌症、心血管疾病、糖尿病等[10]。

2 端粒与认知障碍相关的机制

2.1 氧化应激 研究表明，氧化应激与加速端粒缩短和功能障碍有关。氧化应激是活性氧（ROS）产生和细胞抗氧化防御失败的结果，可与慢性炎症、环境暴露等因素有关。当各种活性氧与DNA 反应时，它们可以产生100 多种不同类型的氧化损伤碱基。而由于端粒DNA 的高鸟嘌呤含量，其本质上易受氧化修饰和单链断裂形成的影响，加速端粒的缩短[11]。此外，氧化应激已被认为是衰老和包括AD 在内的多种神经退行性疾病进展的一个促成因素。ROS 的产生、增加与年龄和疾病相关的线粒体功能丧失、金属稳态改变和抗氧化防御降低直接影响神经元的突触活性和神经传递，导致认知功能障碍[12]。

2.2 炎症因素 在一项对意大利维罗纳和威尼托地区的高加索人研究中，通过检测了轻度认知障碍（MCI）和AD 患者两种促炎细胞因子IL-1β 和IL-18的基因型和血浆水平以及白细胞端粒长度（LTL），证实了继发于神经炎症的炎症过程可能触发端粒磨损的假说。过度的神经炎症是神经退行性疾病的致病标志之一。在AD 的早期阶段，神经炎症的机制是一个胶质细胞引发、前炎症因子释放和神经元损伤的恶性循环，这使得细胞的快速增殖、端粒的损耗加大，从而加速细胞的衰老及老化[13]。

2.3 血管因素 研究表明，端粒缩短与降低血管细胞功能、导致动脉粥样硬化、增加冠心病等血管因素相关的疾病风险具有重要关联[14]。血管内皮细胞通过氧化应激的机制，导致细胞的衰老，进而积累促进动脉粥样硬化的发展。同时，衰老的血管内皮细胞会过度释放促炎因子，促进血管的氧化应激，共同导致端粒的缩短，诱导动脉粥样硬化及血栓的形成[15]。已有多项证据表明，血管因素导致的心脑血管疾病增加了认知障碍和痴呆症的风险，尤其与血管性认知障碍和痴呆（VCID）的发病密切相关[16]。这些结果提示血流动力学损害是认知功能减退的一个重要标志，也与端粒长度的变化密切相关。

3 中药（TCHs）通过影响端粒干预认知障碍

多种因素被认为与认知障碍的发病机制有关，这些因素提供了多种靶点，包括氧化应激、乙酰胆碱酯酶、淀粉样β 肽聚集等。目前常用于治疗认知障碍的药物只能缓解轻度症状，不能阻止痴呆症的进展。临床研究表明，TCHs 能改善患者的神经心理量表评分、中医症状评分，提高患者的生活质量。且在多项研究中证实，TCHs 为认知功能障碍的治疗提供了许多优势，其中影响端粒长度，促进端粒酶活性是重要的抑制细胞凋亡、抗衰老的作用机制[17]。

3.1 单味中药

3.1.1 人 参 人参常作为一种安神益智的补益药，适用于衰老导致的记忆障碍。多数针对认知障碍受试者的随机对照试验得出结论，人参可以改善认知功能。人参的化学成分已被广泛研究，其重要有效成分之一是人参皂苷[18]。人参皂苷不仅能恢复受损的认知活动，积极影响空间学习和记忆，而且能减少AD 大鼠的Aβ1-42 的产生和Tau 过度磷酸化[19]。在一项对40 只雄性SD 大鼠随机对照的研究中，发现人参皂苷Rg1 的抗衰老机制可能是其抗氧化能力的提高，调节促炎细胞因子的水平和调节端粒酶系统[20]。此外，人参皂苷Rg1 还可通过激活端粒酶和延长端粒长度来延缓造血干细胞衰老过程[21]。

3.1.2 黄 芪 黄芪在一些临床试验中具有改善认知作用。目前，已从黄芪中分离鉴定出200 多个化合物。其中多糖、皂苷和黄酮类化合物以及一些分离得到的化合物是研究最多的，它们具有黄芪的生物活性[22]。在实验诱导的记忆障碍的大鼠中，黄芪总甙（AST）可显著改善学习和记忆力，具有潜在神经元保护作用[23]。另一项研究发现，黄芪甲苷IV（AS-IV）可以通过抑制海马神经元凋亡和氧化损伤来预防脑灌注不足引起的痴呆，并且具有显著的抗氧化作用，可作为预防伴随认知障碍的神经变性疾病的有前途的药物[24]。黄芪提取物除了抗氧化、抗炎、免疫调节和抗癌作用外，在各种模型中显示出对端粒发挥有益作用并刺激端粒酶活性，可诱导循环淋巴细胞的端粒延长[25]。此外，有研究指出黄芪甲苷（AST）环黄芪烯醇（CAG）可通过影响端粒酶活性和klotho 基因的表达而在人胚肺成纤维细胞中发挥抗衰老作用[26]。

3.1.3 当 归 当归常用作补血活血的中药，在现代研究中发现，当归还具有其他作用，包括抗氧化、抗炎、对免疫系统及明显改善AD 和皮肤衰老的症状[27]。在之前的研究中指出，当归可以在体外阻止Aβ 的神经毒性，保护其免受氧化应激、炎症和细胞凋亡所致的伤害，并改善东碱所致大鼠的健忘症。另一项研究，证明当归可增强慢性脑灌注不足后海马的成人神经发生，并改善了与灌注不足有关的认知能力下降[28]。从当归中提取的当归多糖可以通过调节神经递质，自由基代谢，炎症和神经元凋亡的平衡来减轻记忆障碍[29]。此外，有临床研究表明，当归可以拮抗X 射线诱导的小鼠造血干细胞的衰老，这可能与端粒长度的增加和端粒酶活性的增加以及P53 蛋白表达的下调有关[30]。

3.2 复合方剂 现代研究人员发现，在中国古代医学书籍中有许多改善认知功能的经典方剂和久经考验的临床处方，在改善端粒和端粒酶功能上也有着独特的疗效。例如，六味地黄丸在认知障碍的辅助治疗中的疗效得到证实[31]，其全方能延长果蝇生存期，提高衰老模型小鼠抗氧化能力、组织端粒酶活性和机体抗衰老能力[32]；四君子汤能减少D-gal 衰老模型小鼠的心、肝、脑组织丙二醛含量，拮抗自由基损伤，并能提高其心、脑组织端粒酶活性[33]，且对AD 的大鼠行为学异常有治疗作用[34]。健脾填精方可以通过降低Aβ 沉积、提高机体的抗氧化能力来改善患者的认知功能[35]。

4 小结与展望

端粒是存在于所有真核生物染色体末端的核蛋白结构。目前研究显示端粒缩短与衰老及许多神经退行性疾病密切相关，包括AD、VD 等认知障碍性疾病。端粒缩短通过氧化应激和炎症机制、血管老化等机制参与老年性痴呆及认知障碍的发病。目前用于改善认知障碍症状的药物往往伴有不良反应，且疗效不够。最近的研究证明，中药中的天然活性成分具有多靶点特征，且中药的配伍使用具有更加安全有效的治疗作用。进一步研究中药单药与复合配方对改善端粒进而干预认知障碍的临床应用，可为治疗认知障碍作出贡献。