血嗜酸性粒细胞与慢性阻塞性肺疾病关系研究进展

刘晴雨 吴天凤

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种常见的、可防可治的疾病，呈缓慢进行性发展。预计到2060年，全球每年死于COPD及相关疾病的人群将超过540万例[1]。2018年一项大规模流行病学研究报道我国成人COPD患病率为8.6%，患病总例数接近1亿例[2]。可见，COPD已成为一个日益严重的公共卫生问题。研究表明，COPD患者中有32%～40%存在嗜酸性粒细胞（eosinophil，EOS）升高，同时血EOS可以预测COPD患者能否从糖皮质激素治疗中获益[3]。最新COPD全球倡议推荐结合EOS绝对值指导COPD治疗方案的调整[4]。因此，本文查阅血EOS与COPD相关研究的最新进展，从EOS与COPD的关系、COPD糖皮质激素治疗与EOS的关系以及COPD靶向药物治疗与EOS的关系等方面作一综述。

1 EOS与COPD的关系

1.1 发病机制 EOS占白细胞总数的1%～4%，主要来源于正常骨髓CD34+的多能干细胞。正常人体血液中EOS很少，大部分存在于骨髓和组织中。在疾病状态下，EOS可聚集在组织中，通过细胞因子、趋化因子的分泌以及脱颗粒反应来参与炎症反应[5]。在变态反应性疾病、寄生虫病、皮肤病及血液病等疾病中，均可检测到外周血EOS升高。既往认为EOS升高是支气管哮喘有别于COPD的特征性标志，但现在越来越多研究发现，在严格排除哮喘后，仍有一部分COPD患者存在外周血EOS升高。相关研究表明，EOS活化后可释放出多种炎症介质，从而引起肺部嗜酸性炎症反应，造成气道上皮细胞损伤，同时EOS还可以分泌促纤维化的转化生长因子-β，从而促进成纤维细胞增殖和胶原蛋白合成，引起气道纤维化和气道重塑[6]。但目前关于EOS与COPD发病的关系尚未完全明确。

1.2 临床特征 一项纳入40 112例COPD患者的Meta分析发现，在外周血EOS升高的患者中，男性、戒烟者、有缺血性心脏病史、BMI较高者的比例较高，而第1秒用力呼气容积≥80%预计值的患者比例较低[7]。一项关于中国COPD流行病学的大型横断面研究发现，我国外周血EOS升高的COPD患者中，以男性、高龄者所占比例较高[8]。

1.3 EOS与COPD急性加重 COPD急性加重是指COPD病情加速进展，导致肺功能急速下降，是患者生活质量下降甚至死亡的主要原因[9]。Singh等[10]研究发现，随着外周血EOS升高，患者COPD急性加重发生率小幅升高。但一项纳入110例COPD患者的前瞻性队列研究发现，外周血EOS对COPD急性加重无明显影响[11]。以上研究结果不一致，可能与样本量、入组前用药方案、不同地区医疗水平、患者经济水平、用药依从性以及COPD病情严重程度等因素有关。因此，EOS与COPD急性加重的关系有待多中心、大样本量研究来进一步证实。

2 COPD糖皮质激素治疗与EOS的关系

糖皮质激素是治疗COPD的常用药物，可作用于气道炎症反应的多个环节，包括抑制中性粒细胞增殖和CD8+T细胞聚集，抑制磷酸脂酶A2活性，降低炎症部位的血管通透性，提高气道平滑肌对β2受体激动剂的敏感性，以及减轻气道上皮细胞的损伤等[12-13]。但COPD患者对全身性糖皮质激素治疗的反应存在异质性。而且糖皮质激素的不恰当使用，可能增加糖尿病、高血压、骨质疏松等并发症的发生，尤其对于老年患者的风险更大。因此，并不是所有COPD患者都能从糖皮质激素治疗中获益。目前多项研究支持外周血EOS升高的COPD患者更有可能从含糖皮质激素的治疗方案中获益。

2.1 COPD稳定期治疗 David等[14]一项病例对照研究显示，外周血EOS≥2%的COPD患者口服糖皮质激素治疗后症状改善较EOS＜2%患者更明显，急性加重发生率明显降低，急性加重恢复时间更短。Miravitlles等[15]纳入有COPD急性加重病史的患者3 576例，比较长效β受体激动剂单药、长效β受体激动剂+糖皮质激素联合治疗的疗效，结果显示接受联合治疗的患者急性加重发生率明显降低，且外周血EOS越高则疗效越好，肺功能改善越明显。

2.2 COPD急性加重期治疗 一项随机对照研究将318例因COPD急性加重住院的患者分为观察组和对照组，观察组第1天给予全身性糖皮质激素治疗，后续仅在外周血EOS升高当天予以糖皮质激素治疗，而对照组连续予以糖皮质激素治疗，结果显示两组患者疗效比较差异无统计学意义（P＞0.05），但观察组累计使用激素量和时间远低于对照组，这提示依据外周血EOS予以COPD急性加重患者全身性糖皮质激素治疗是安全、可行的[16]。亦有类似研究显示，外周血EOS升高患者应用糖皮质激素治疗后，住院时间缩短，动脉血气及CRP改善更快，治疗失败率更低[17-18]。

2.3 肺炎的发生 糖皮质激素治疗对外周血EOS升高的COPD患者是有效的，但糖皮质激素的使用也可能增加COPD患者肺炎的发生风险。Pavord等[19]一项Meta分析结果显示，外周血EOS＜2%的COPD患者是肺炎发生的高危人群。Vedel-Krogh等[20]研究发现，在第1秒最大呼气容积≥50%（吸入支气管扩张剂前）的COPD患者中，肺炎的发生风险并未因外周血EOS不同而有所差异；在第1秒最大呼气容积＜50%（吸入支气管扩张剂前）的患者中，外周血EOS升高与肺炎发生风险增加有关。因此，对于外周血EOS升高的COPD患者，应仔细权衡糖皮质激素的治疗效果与肺炎发生风险之间的利弊。

3 COPD靶向药物治疗与EOS的关系

IL-5可与EOS表面受体结合，激活多条信号通路，引起细胞因子、神经介质和趋化因子的释放，促进EOS分化、增殖、趋化，参与调节EOS在维持气道炎症中的作用[21-23]。IL-5抗体可选择性抑制嗜酸性炎症，可能使外周血EOS升高的COPD患者从治疗中获益，是目前COPD靶向治疗研究的热点。

美泊利珠单抗是一种人源化单克隆抗体，通过抑制IL-5受体复合物的形成来阻断EOS的激活，从而破坏正常EOS的成熟，降低EOS气道炎症反应[24]。Pavord等[25]对1 510例有急性加重病史的COPD患者进行美泊利珠单抗治疗，结果发现外周血EOS升高患者治疗后急性加重发生率明显降低，急性加重间隔时间明显延长，而不良事件发生率无明显增加，且随着外周血EOS的升高，美泊利珠单抗对中重度加重患者的疗效更明显。一项纳入3 902例COPD患者的Meta分析显示，美泊利珠单抗治疗能明显降低外周血EOS升高的COPD患者年急性加重发生率和严重不良事件发生率，但并不能改善患者的肺功能、生活质量等[26]。

贝那利珠单抗是一种针对IL-5Rα的人源化单克隆抗体，可使自然杀伤细胞和巨噬细胞Fcγ受体的亲和力提高5～50倍，导致抗体依赖的细胞毒性反应增加1 000倍，从而加快EOS的耗尽[27-28]。一项Ⅱ期临床试验纳入过去1年内至少有1次急性加重且外周血EOS升高的中重度COPD患者，结果显示与安慰剂组比较，贝那利珠单抗组患者年急性加重发生率无明显降低[29]。

虽然靶向药物在COPD治疗中具有较好的发展前景，但是其疗效和安全性仍需更多研究来证实。

4 小结

EOS与COPD发病关系密切，部分患者外周血EOS升高，对糖皮质激素、COPD靶向药物具有较好的治疗反应；同时EOS可作为生物标志物来预测COPD急性加重并指导临床治疗。然而，COPD患者存在EOS性气道炎症的原因、EOS影响疾病进程的机制以及阈值选择等尚无定论，有待更多、更深入的研究来验证。