脂肪酸结合蛋白1在消化系统肿瘤中的研究进展△

朱思雨，王学红，李文茜

1青海大学研究生院，西宁 810016

2青海大学附属医院消化内科，西宁 810000

消化系统肿瘤发病率较高，给全世界带来了重大的经济负担。有文献报道，在中国，消化系统肿瘤带来的经济负担仍然很重，呈现发病率、病死率双高的特征，仍是中国肿瘤防控的重点[1]。此外，在许多关于脂质代谢与肿瘤关系的研究中发现，脂肪酸结合蛋白（fatty acid binding protein，FABP）可通过调节脂质代谢影响肿瘤的浸润和转移，有可能成为某些肿瘤敏感的生物标志物，且可能在肿瘤的早期诊断及转移机制中发挥一定的作用[2]。FABP1作为一种脂质结合蛋白，与肿瘤的发生、增殖、转移、侵袭等密切相关。因此，了解FABP1在消化系统肿瘤中的表达及作用机制，对于研究其早期诊断、转移机制及后续治疗都具有重要意义。本文对FABP1在消化系统肿瘤发生、发展中的作用及可能机制进行综述，为诊断和治疗消化系统肿瘤提供新方向、新思路。

1 FABP1的来源、结构、分布及功能

1.1 FABP1的来源

FABP1是FABP的成员之一，FABP含126～134个氨基酸序列，是一组低分子量（14～15 kD）的蛋白质，且作为脂质伴侣可与饱和或不饱和长链脂肪酸结合[3]。1990年，Ockner[4]在研究调节肠道脂肪酸摄取的过程中，首次在大鼠肠道黏膜细胞中发现了FABP，后来在许多其他组织的细胞质中发现FABP。FABP家族的各成员表现出独特的组织表达模式，根据它们的主要结构和首次被分离出来所在的组织可至少分为9类，即肝型（L-FABP，FABP1）、小肠型（I-FABP，FABP2）、心型（H-FABP，FABP3）、脂肪细胞型（A-FABP，FABP4）、上皮型（E-FABP，FABP5）、回肠型（Il-FABP，FABP6）、脑型（B-FABP，FABP7）、髓磷脂型（My-FABP，FABP8）和睾丸型（T-FABP，FABP9）[5]。也有相关文献显示FABP按其组织来源分为12种，另外3种分别为细胞外型（Ex-FABP）、细胞视黄酸型（CR-FABP）和肾型（R-FABP）。在FABP家族中最早克隆并纯化的成员是FABP1[6]。

1.2 FABP1的结构

FABP1是由127个氨基酸组成的低分子量可溶性胞内蛋白，分子量约为14 kD，基因定位于2号染色体的p11.2区域[7]。FABP1的N端具有典型的β折叠和2个短α螺旋结构，但FABP1的特别之处在于其可以容纳2个亲脂配体（其他FABP只可容纳1个），具有广泛的配体亲和力、功能多样性及特异性[8]。其配体结构特点：FABP1的中心空间为羧基与精氨酸及两个丝氨酸残基相互结合形成的一个结合位点，而另一个结合位点以羧基朝向入口并与分子周围的溶质分子相接触而形成[9]。

1.3 FABP1的分布

FABP1最早是在肝脏组织细胞中被发现的，且在肝细胞和线粒体外膜的细胞质中大量存在，随后在许多其他组织中被发现，但丰度较低，如在肾脏的肾小管细胞和肺的肺泡上皮细胞中均有表达[10]。需要注意的是，FABP1的分布还存在着种属差异，例如FABP1在人体肾脏中有所表达而在小鼠肾脏中却未发现[11]。

1.4 FABP1的功能

由于FABP1的配体结构具有两个结合位点，其不仅可结合脂肪酸，还可与过氧化物酶体增殖物、胆红素、脂肪酸的羟基和过氧化氢代谢物、硒和其他疏水性配体结合[12]。FABP1的主要功能是参与调节脂肪酸代谢，有研究报道，FABP1可最大限度地减少细胞中未结合的脂肪酸，从而通过增加脂肪酸的浓度梯度来增强细胞对脂肪酸的摄取[13]。另有研究报道称，FABP1可与过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferators activate receptor α，PPARα）结合，活化的 PPARα与 FABP1形成一个正反馈调节系统，从而调节细胞内脂肪酸的含量[14]。因此FABP1可通过直接作用或间接作用参与脂肪酸的调节，实现机体内的脂稳态。此项研究还发现FABP1具有抗氧化应激作用，FABP1能结合脂肪酸过氧化产物并将其排泄到尿液中，不仅能减少脂肪酸过氧化产物，而且能抑制炎性因子的产生，也可以减轻缺氧导致的氧化应激损伤。在Wang等[15]研究中发现，FABP1还可最大限度地减少肝细胞氧化损伤，干扰缺血再灌注和其他原因所致的肝损伤，更是一种重要的内源性细胞保护剂。此外，在Huang等[16]研究中发现，FABP1不仅结合Δ9-四氢大麻酚（Δ9-tetrahydrocannabinol，Δ9-THC）分子，还结合其主要代谢物（Δ9-THC-OH、Δ9-THC-COOH），FABP1与Δ9-THC及其主要代谢物可产生相互作用从而使它们在肝脏中发挥一定作用，因此FABP1还具有调节内源性大麻素系统的功能。综上所述，FABP1具有调节脂质代谢、抗氧化应激作用及内源性大麻素系统等功能，也许未来会发现新的功能，但目前FABP1调节脂质代谢的功能仍然是研究关注的重点。

2 FABP1与消化系统肿瘤

2.1 FABP1与食管癌（esophageal cancer，EC）

EC在中国以鳞状细胞癌多见，腺癌少见。人们常关注的Barrett食管（Barrett’s esophagus，BE）是一种与食管腺癌（esophageal adenocacinoma，EAC）相关的癌前疾病。在20例BE患者的病理组织标本分析中，通过逆转录聚合酶链反应（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）验证了 FABP1、细胞角蛋白（cytokeratin，CK）7和CK20等几种基因呈高表达水平，而在正常鳞状上皮中几乎不表达[17]。Srivastava等[18]研究采用回顾性方法将食管疾病患者分为4组，分别为柱状内膜食管（columnar-lined esophagus，CLE）组、BE组、异型增生组、EAC组，发现FABP1在CLE中表达可忽略不计，在BE中表达最高，在异型增生和EAC中表达进一步降低，因此，与BE相比，FABP1在异型增生以及EAC中表达下调。并且在BE组中发现，FABP1在细胞质中的表达主要在表面上皮，而在异型增生和EAC病例中，则在较深的腺体中。这种从浅表到深部的“模式”变化可能有助于病理学家诊断BE的早期异型增生。遗憾的是，关于FABP1是否通过某种作用机制抑制了EAC的发生以及与EAC患者临床特征之间的关系尚无研究报道。Abrams等[19]在研究胃泌素/胆囊收缩素2（gastrin/cholecystokinin 2，CCK2）受体拮抗剂 Netazepide治疗BE患者的随机对照试验中发现，Netazepide治疗导致FABP1表达减少。这就进一步说明FABP1在BE病变中发挥着一定的作用，今后也许可成为治疗BE的靶点。

2.2 FABP1与胃癌（gastric cancer，GC）

GC在临床上以胃腺癌最常见。目前临床上常用的血清标志物常产生许多假阴性结果，临床诊疗中尚无检测早期GC的敏感和特异性生物标志物，因此迫切需要新的、有效的生物标志物。病变发展至胃癌之前，胃部常已发生癌前病变，如胃黏膜肠上皮化生（gastric intestinal metaplasia，GIM）及异型增生。研究表明，正常胃组织中FABP1几乎无表达，而GIM和GC组织中均发现了FABP1高表达，这就表明在胃癌前病变及GC中均能检测到FABP1表达水平的变化[20]。此外，Jiang等[21]研究发现，FABP1在早期胃癌及晚期胃癌组织中均呈高表达水平，且此类患者预后较差，更值得注意的是，脂肪酸合成酶（fatty acid synthetase，FASN）在早期GC中呈高表达水平，因此，FASN和FABP1可作为诊断早期GC的生物标志物。FABP1在胃癌组织中呈高表达水平，通过与血管内皮生长因子受体 2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）的激酶结构域结合，从而促进血管生成和迁移[22]，而FASN在肿瘤细胞中高表达的机制尚不清楚。研究发现，FABP1的表达水平与患者性别、年龄、肿瘤生长部位等因素无关，而与肿瘤类型、肿瘤直径、肿瘤分期等临床特征相关，其中相比弥漫型、肿瘤直径≥4 cm、T4期的GC患者，FABP1在肠型、肿瘤直径＜4 cm、T1～3期的GC患者中表达水平更低，且FABP1的表达水平与GC患者的预后无关[23]。进展期GC患者常发生转移，在研究FABP1与GC转移的关系时发现，伴有淋巴结转移的GC患者中FABP1的表达水平更高[21]，而肝转移的GC患者中FABP1表达水平仍未有相关研究报道[24]。Satoh等[25]研究发现，腹膜复发的GC患者FABP1阳性表达率随TNM分期的进展而升高，是GC腹膜复发的可靠预后指标，此外，还可将FABP1、CK20和黏蛋白2（mucin 2，MUC2）三者联合作为预测腹膜复发的分子标志物。关于FABP1和幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染的关系，相关研究显示，FABP1在Hp根除患者中表达下调，但在HP未根除患者中表达上调[26]。但目前尚不明确FABP1的表达是由HP直接调控的，还是由宿主的其他因素间接调控的，其与HP感染的关系仍需进一步研究探索。

2.3 FABP1与结直肠癌（colorectal cancer，CRC）

CRC的临床类型以腺癌最为常见，目前关于CRC中FABP1的表达水平暂无统一观点。Zhang等[27]通过分析272例CRC患者的上皮细胞和160例正常上皮细胞的单细胞转录组发现，FABP1在CRC组织中下调，然而相关研究者使用生物信息学方法，根据FABP1在人类蛋白质图谱中的免疫组化结果，得出其在CRC组织中高表达的结论[28]。在动物实验研究中发现，FABP1通过改变细胞脂肪酸、脂质转运和分隔以及通过改变脂质底物的利用影响肠道肿瘤发生。FABP1缺失后的L-Fabp/Apc-Min/小鼠肠道的腺瘤数量和息肉总面积显著减少，还表现出脂肪酸延长和去饱和相关酶mRNA表达的相应变化，这项研究提示FABP1的表达参与CRC发生、发展，但具体机制未明确阐述[29]。此外有文献报道显示，伴有淋巴结转移、肝转移的CRC组织中FABP1表达水平更低[27]。还有研究表明，FABP1基因表达与CRC患者的免疫浸润有关，且与CD4+T细胞和中性粒细胞呈负相关[28]。在CRC肿瘤分期和FABP1表达之间的相关性研究中，目前都支持肿瘤分期和FABP1表达之间无相关性的观点[30]。有研究报道显示，微卫星不稳定CRC相对于微卫星稳定CRC，FABP1优先丢失，FABP1的丢失与脂肪酸储存和葡萄糖调节因子PPARγ的表达减少有关，且用PPARγ激动剂罗格列酮处理细胞系后，FABP1表达也可部分恢复[31]。因此，研究FABP1在CRC患者中的具体作用机制，将有助于为CRC患者的靶向治疗提供新思路。

2.4 FABP1与肝癌

肝癌中以肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）最常见。FABP1最初在肝组织中被发现，因此FABP1在肝脏疾病中的研究较多，尤其是肝癌患者，其发病机制也在不断完善中，目前研究最多的仍是HCC。相关研究显示，FABP1在HCC组织中呈高表达，且与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表达呈正相关，其机制可能是通过增加血液中脂肪酸水平促进血管内皮生长，从而促进VEGF的表达，最终导致肝癌的发生[32]。但也有研究发现，FABP1在HCC组织中的表达低于癌旁组织，且多见于高分化HCC[33]。其机制可能是白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）诱导miRNA-603表达，随后抑制FABP1表达，促进脂质代谢和相关蛋白合成，最终提高细胞氧化应激水平，导致HCC转移[34]。进一步分析发现，不同临床分期的HCC患者的HCC组织中FABP1表达均低于癌旁组织，癌旁组织中FABP1高表达的患者可能有更长的生存时间。为了更好地理解FABP1的作用，需要继续收集HCC样本，并在更大的样本量中检测FABP1的表达水平，以探索其是否还存在其他途径作用于HCC。关于FABP1在HCC患者血清中的表达，研究显示，与无HCC患者的血清FABP1水平相比，HCC患者的血清FABP1水平升高，并与甲胎蛋白、异常凝血酶原和巴塞罗那分期相关[35]。此外，这项研究显示，在平均1054天的随访期内，与生存HCC患者相比，死亡HCC患者的血清FABP1水平显著升高。这个团队还计算出血清FABP1水平的临界值为9.2 ng/ml，与FABP1≤9.2 ng/ml的患者相比，血清FABP1＞9.2 ng/ml的患者生存率显著降低。这些研究结果均提示在HCC发生相关的环境中存在其他FABP1上调机制。此外，有研究显示，使用地塞米松降低FABP1含量或使用竞争性抑制剂2-溴棕榈酸酯降低其结合和转运脂肪酸的能力会导致肝细胞增殖显著减少，这可能是由于长链脂肪酸或其他细胞内介质无法通过FABP1转运至细胞核所致[36]。这就表明通过研究降低FABP1表达或功能的药物用于治疗HCC可能降低肿瘤细胞的增殖能力，FABP1作为肝细胞癌变的潜在药理学靶点值得进一步研究。

2.5 FABP1与胰腺癌（pancreatic cancer，PC）

PC的病情进展快，生存时间短，预后极差，因此研究此疾病新诊治策略刻不容缓。相关研究发现，FABP1在PC组织标本中呈高表达，对于合并糖尿病的PC患者，FABP1表达水平会更高，这可能是因为FABP1在糖尿病患者中也有表达，具体机制可能是FABP1促进脂肪酸的转运或参与了胰岛素抵抗[37]。这项研究并未观察FABP1在PC患者血清中的表达，未来的研究将涉及更大的病理和血清样本集，以进一步探索这种相关性。

3 小结与展望

综上所述，FABP1作为FABP家族中的一员，在消化系统肿瘤中均存在异常表达，其通过不同途径调节脂质代谢而参与肿瘤发生、发展过程。FABP1在食管异型增生和EAC中表达下调，却在BE中表达上调，这就有助于病理学家区分早期食管异型增生和BE这两种疾病，且为临床诊断EAC时增加了一项参考指标，但其与EAC患者临床特征的关系仍需进一步研究。FABP1在GC、HCC和PC中均有促癌作用，因此研究FABP1的抑制剂，从而进行靶向药物治疗，将有助于改善此类患者的预后。FABP1在HCC和CRC组织中的作用均相互矛盾，其在肿瘤中的作用机制也尚未有统一结论，因此FABP1在这两类肿瘤中具体发挥促癌还是抑癌作用，仍需要采取更多临床标本进行数据研究。

关于FABP1在上述肿瘤患者血清标本中的研究，目前只有HCC患者血清中FABP1呈高表达有数据支持，其他肿瘤患者血清中是否有FABP1的表达及表达水平均尚未有研究。设想若能进一步研究FABP1在血清或血浆甚至尿液等其他易留取标本中的表达水平，将有助于临床医师提高消化系统肿瘤的诊断率和治愈率。未来对FABP1的更多研究将为消化系统肿瘤的诊断和治疗提供指导和帮助。