关于药品GMP 符合性检查实施的综述

温雯，朱晓东，熊磊，张军平，张瑜华，李平

1.江西省药品认证审评中心（江西省医疗器械技术审评中心），江西 南昌 330046；2.景德镇市药学会，江西 景德镇333000

新修订的《药品管理法》自2019 年12 月1 日起施行［1］，最大亮点之一是增加药品上市持有人制度，取消五年一次药品生产质量管理规范（GMP）认证，把药品监督“四个最严”监管措施落实在具体法律条款中。同时国家药品监督管理局及时组织力量，修订了新的《药品注册管理办法》和《药品生产监督管理办法》,作为配套性法律法规文件，自2020 年7 月1 日起施行。从技术层面、法规层面，以上两个办法的出台对药品研发、注册、生产更具指导性。因此，药品核查、检查在“两法”中也被赋予新的内涵［2］，在医药行业引起强烈反响，对药品生产企业及药品监督部门来说也是一个新的转折点和风向标。本文对新修订的《药品管理法》实施后相继出台的相关法律法规进行梳理，针对药品GMP 符合性检查实施时遇到的一些问题进行归纳总结，为检查工作的开展提供相关的参考意见和建议。

1 药品GMP 符合性检查相关内容

1.1 定义

药品GMP 符合性检查是指药品监管部门依据药品监管法律法规及有关规定，对药品上市许可持有人，药品生产企业（车间、生产线）和药品品种实施药品生产质量管理规范情况开展的监督检查活动［3］。它是国际药品贸易和药品监督管理的重要内容，也是确保药品安全性、有效性和质量可控性的一种科学管理手段。

1.2 法律依据

《药品生产监督管理办法》第十六条规定原址或者异地新建、改建、扩建车间或者生产线的，应当进行药品生产质量管理规范符合性检查［4］。

《药品注册管理办法》第四十七条，《药品生产监督管理办法》第五十二条规定创新药、改良型新药以及生物制品等申请上市时应当进行上市前GMP 检查，仿制药则基于风险进行GMP 检查。上市前GMP检查与注册核查可在同一生产周期内同步实施［5］。

《药品生产监督管理办法》第五十五条，《药品检查管理办法》第四十条规定了对上市后药品的符合性检查。

2020 年3 月国家药品监督管理局关于实施新修订《药品生产监督管理办法》有关事项的公告（国家药品监督管理局公告2020 年第47 号）第三条规定委托生产涉及的车间或者生产线没有经过GMP符合性检查，所在地省级药品监管部门应当进行GMP 符合性检查；第五条规定2020 年7 月1 日前，已依法取得《药品生产许可证》，且其车间或者生产线未进行GMP 符合性检查的，应当按照《药品生产监督管理办法》规定进行GMP 符合性检查［6］。

国家药品监督管理局关于发布《药品上市后变更管理办法(试行)》的公告(2021 年 第8 号)第八条规定，变更后的持有人应当具备符合GMP 要求的生产质量管理体系，转让的药品在通过GMP 符合性检查后，符合产品放行要求的，可以上市销售［7］。

1.3 检查分类

结合国家药品监督管理局相关法规［4］，并参考湖北和江西省药品监管局出台的GMP 符合性检查相关文件，检查大致分为以下三大类。

1.3.1 上市前的GMP 符合性检查（1）新核发《药品生产许可证》的药品上市许可持有人、药品生产企业未通过GMP 符合性检查的车间(生产线)。（2）申报注册的创新药、改良型新药以及生物制品等。（3）对于仿制药等，基于风险进行上市前GMP 符合性检查。（4）委托生产涉及的车间或者生产线未经过GMP 符合性检查的。（5）2020 年7 月1 日前，已依法取得《药品生产许可证》，且其车间或者生产线未经过GMP 符合性检查的。（6）原料药关联审评登记未取得A 状态、未通过GMP 符合性检查且拟出口欧盟的。

1.3.2 变更类的GMP 符合性检查（1）申请变更境内生产药品的持有人和转让的药品。（2）药品生产企业原址或者异地新建、改建、扩建车间或者生产线的。

1.3.3 上市后的GMP 符合性检查（1）长时间停产需恢复生产的。（2）监督检查综合评定不符合GMP 被暂停生产或责令停产、需恢复生产的。（3）其他被暂停生产或责令停产、需恢复生产的。（4）根据药品品种、剂型、管制类别等特点，结合国家药品安全总体情况、药品安全风险警示信息、重大药品安全事件及其调查处理信息等，以及既往检查、检验、不良反应监测、投诉举报等情况，组织开展上市后的药品GMP 符合性检查。（5）按照风险原则制定药品检查计划，实施风险分级管理，年度检查计划中应当确定对一定比例的被检查单位开展GMP 符合性检查。

2 GMP 符合性检查相关问题

2.1 GMP 符合性检查常态化

在日常监管工作中，常听到“取消了GMP 认证怎么还要进行GMP 符合性检查”的疑问，这是从业人员对新法规及政策的误读，在新法规将“符合国务院药品监督管理部门依据本法制定的药品生产质量管理规范要求”列入了开办药品生产企业的必备条件,实际是提高了对药企规范化生产的硬性要求。

《药品生产监督管理办法》实施后，监管部门对企业的GMP 检查更加严格，并从原来的主动申请5 年一次认证转变为常态检查。对企业持续符合GMP 规定提出了更高标准，也对药品生产监管工作提出了更高要求，即监管部门要切实加强药品上市后的动态监管，通过上市前检查、许可检查、上市后检查、行政处罚等措施，监督企业将GMP 贯穿于药品生产全过程。

2.2 药品上市许可持有人GMP 符合性检查关注要点

新修订的《药品管理法》正式实施后，上市许可持有人制度全面实行，上市许可持有人可委托有资格的药品生产企业生产药品，打破了“研产销”一体化的格局，从制度层面鼓励支持创业创新。现行的《药品生产质量管理规范》（2010 年修订）并没有对无生产条件的药品上市许可持有人的GMP符合性检查明确检查要求。国家药品监督管理局正加紧制定检查要点，对持有人提出了五个基本要求：持有人总体要求，上市放行要求，委托生产管理要求，追溯管理要求，药物警戒要求［9］。

在开展药品上市许可持有人GMP 符合性检查中，应重点关注四个方面主要问题：（1）关注持有人委托生产的主体责任。即持有人应对受托方设施、设备及生产能力、质量体系文件等进行审核、对生产过程进行监督。（2）关注质量控制和质量保证的双方责任。即持有人应对受托生产企业的质量管理体系运行情况进行定期审核，确保每批药品进行检验，明确药品留样和持续稳定性考察的内容，每年按照品种开展产品质量回顾分析、记录。（3）关注物料和产品放行的管理程序。持有人应当建立物料供应商管理制度，明确物料的质量标准，明确物料采购、验收、取样、留样、检验、放行、储存、运输等的责任方，确保物料的质量可控性和可追溯性。（4）关注药品上市后的风险管理。持有人应当制定药品上市后风险管理计划，开展药品安全性和有效性研究，建立药品安全事件处置方案，并会同受托生产企业组织开展培训和必要的应急演练，形成培训和演练记录，建立年度报告制度［10］。

2.3 GMP 符合性检查、许可检查、注册核查实施的几种情形

为了进一步优化营商环境，推进双“一号工程”落地落实，鼓励企业申请的GMP 符合性检查与许可检查、注册核查等事项合并实施，避免重复检查。

目前，可合并实施的检查有以下几种：（1）原址或者异地新建、改建、扩建生产车间或者生产线，已有品种的且具备动态生产条件的，不涉及注册变更的，鼓励同步提交许可变更申请、GMP 符合性检查申请，合并检查，同步审批。（2）品种上市申请时，可先实施许可检查（企业应完成设施设备的确认验证等工作），后续品种上市的注册生产现场检查与GMP 符合性检查合并实施（包括原料药和制剂），依据注册动态生产的或者核定的处方工艺开展GMP 符合性检查，待取得药品批准证明文件且通过GMP 符合性检查后可上市销售。依据《药品注册核查检验启动工作程序（试行）》第二十八条规定，如不需要启动药品注册生产现场核查的，申请人则应在工艺核准后，提出GMP 符合性检查。（3）涉及品种生产场地变更的，应当通过许可检查、生产场地变更备案现场检查和GMP 符合性检查“三合一”路径办理。

2.4 GMP 符合性检查恢复生产启动时间

药品生产企业长时间停产后恢复生产应启动GMP 符合性检查，但对启动的时间各省规定不一，有的6 个月、有的12 个月。多长时间需启动GMP 符合性检查，建议分二种情形：一种是某些品种停产，公共系统正常运转。另一种是全厂停产，所有的公共系统如HVAC 及水系统全部停用。针对第一种情况建议停产1 年以上恢复生产的需开展GMP 符合性检查，而针对全厂停产的6 个月内恢复生产的只需提供公共系统验证及工艺验证、清洁验证报告即可，超过6 个月的恢复生产的才需开展GMP 符合性检查。

3 小结

我国GMP 检查的实施大致经历了从无到有的起步阶段、从自愿到强制认证的全面实施阶段、从全面施行到与国际接轨的崭新阶段［11］，在保证药品质量方面发挥了巨大的作用，对药品生产企业的GMP的实施起到了关键作用。GMP 认证取消，GMP 符合性检查的实施，目的是持续全面评估药品上市许可持有人质量保证体系的有效性和生产质量管理的合规性。这就要求药品上市许可持有人要加强对法律法规的学习，及时跟进配套政策的研究和理解，在开展GMP 符合性检查中掌握政策，将GMP 的要求贯彻到药品研发、生产、控制及产品放行等全过程中,持续提升产品质量保证能力［12］。同时药品上市许可持有人要熟悉GMP 符合性检查的政策要求，有针对性地做好检查准备，节约检查成本和时间。

随着药品管理的法律法规以及配套政策逐步完善，GMP 符合检查的定位及实施会更加精准，也将在药品全生命周期的监管工作中发挥更重要的作用。