脑微出血相关危险因素研究

刘 丽综述， 王丽华审校

脑小血管疾病(cerebral small-vessel disease,CSVD)是一个术语，包括脑微出血(cerebral microbleed,CMBS)、腔隙性脑梗死和脑白质改变(white matter hyperintensity,WMH)等微血管病变[1]。脑微出血(CMBS)是在核磁共振成像(Magnetic resonance imaging，MRI)的T2序列中表现为小的、椭圆形或圆形、边界清晰的直径2～10 mm低信号病灶的含铁血黄素的小集合，对磁敏感加权成像更敏感。CMBS的存在与缺血性和出血性卒中、认知障碍的风险增加有关[2]。尽管CMBS具有临床意义，但其形成机制仍然是一个活跃的研究领域。发生在不同脑区的CMBS有不同的表现。然而，深部或幕下(DI)和严格的脑区叶CMBS分别与高血压和载脂蛋白E4基因型相关[3]。动脉粥样硬化是一种全身性、慢性疾病，通常涉及多个血管区域，包括颈动脉、冠状动脉、颅内和其他外周动脉[4]。

1 CMBS的流行病学

脑微出血(CMBS)可以出现在脑梗死及脑出血等疾病的情况下，也可以出现在健康人身上[5]。CMBS的患病率差异很大(健康人群为3%～27%，血管疾病或风险患者为6%～80%，认知障碍患者为16%～45%)。CMBS与年龄、阿尔茨海默病，特别是脑血管疾病(出血性或缺血性)有关。CMBS增加了脑出血的风险，特别是在有多个小叶CMBS(可能是脑淀粉样血管疾病)的患者中，因此抗凝治疗在这些患者中可能是禁忌的[6]。

2 CMBS的病理生理机制

CMBS病理上包括铁阳性嗜铁粒细胞、红细胞和血管病变，对应于血管周围含铁血黄素沉积，表明先前由于易出血的微血管病变导致的血液外渗，以及随后从红细胞释放的血红蛋白的分解。CMBS的位置反映了潜在的发病机制：脑淀粉样血管病和动脉硬化性或脂性玻璃体增多症(动脉硬化/脂性透明质增症)，脑淀粉样血管病。严格意义上的脑区叶部CMBS与脑淀粉样血管病有关，其特征是小血管壁中淀粉样蛋白(β-淀粉样蛋白，Aβ)积聚，主要累及软脑膜和皮质血管，是浅层微出血和脑叶出血的原因。而深部或幕下CMBS与高血压微血管病变有关。鹿特丹扫描研究表明，严格的脑区叶CMBS的存在与apoE e4携带者状态有关，这被认为是通过增加β-淀粉样蛋白的血管沉积而导致CMBS的发展。深部或幕下CMBS的存在与高血压的持续时间有关[7]。

3 CMBS的相关危险因素分析

3.1 CMBS与心房颤动 心房颤动(Atrial fibrillation，AF)已被证明与严重和致命的卒中有关。在AF患者中，已证明使用维生素K拮抗剂，如华法林或直接口服抗凝剂进行抗凝治疗，不仅可以降低卒中的风险，而且如果发生卒中，还可以降低卒中的严重程度[8]。然而，接受抗凝治疗的患者有发生颅内出血的风险[9]。因为长期口服抗凝是AF患者预防缺血性卒中的主要治疗方法，脑微出血(CMBS)作为脑出血的危险因素越来越受到人们的关注[10]。CMBS在梯度回波T2加权或磁化率加权磁共振成像(MRI)上表现为小的低信号区域。对前瞻性缺血性卒中和短暂性脑缺血发作队列研究的荟萃分析表明，CMBS与未来缺血性卒中风险增加两倍，未来脑出血风险增加8倍相关[11]。尽管CMBS是服用抗凝剂患者脑出血的重要危险提示，但有关卒中和房颤患者CMBS相关因素的信息有限。在急性缺血性卒中患者中，有房颤的患者CMBS的发生率显著高于无房颤的患者。

3.2 CMBS与慢性肾病 慢性肾脏疾病(chronic kidney disease，CKD)被认为是一个迅速增加的全球健康负担，越来越多的证据表明，它增加了脑血管疾病的风险和严重程度[12]。一项对33项前瞻性研究的荟萃分析表明，CKD患者未来卒中的风险比没有CKD的患者高43%。最近的研究还表明，CKD与包括CMBS在内的脑部小血管疾病有关。在各个年龄段，CKD患者的CMBS患病率均高于非CKD患者。CKD和CMBS之间联系的一个可能的机制可能与肾脏和大脑在解剖和功能上的相似之处有关；例如，肾血管床和脑血管床都容易受到高血压等动脉粥样硬化危险因素的影响。然而，研究表明，CKD与CMBS的存在独立于高血压相关。因此，研究发现可能提示CKD导致脑血管损伤和内皮功能障碍的其他机制，包括慢性炎症、氧化应激和不对称二甲基精氨酸、血栓形成因子和尿毒症毒素水平升高[13]。当按CMBS位置分层时，CKD被证明与急性腔隙性脑梗死[14]和高血压脑出血患者幕下深部或幕下CMBS有关[15]。CKD与脑叶和深部或幕下区域CMBS的存在有关。因此，在缺血性卒中和房颤患者中，CKD可能与弥漫性而不是局灶性脑小血管损伤相关。人们还发现，在所有年龄段中，CKD患者的多发性CMBS比无CKD的患者更常见。此外，随着CKD分期的增加，多发性CMBS的患病率呈上升趋势，中、重度CKD与多发性CMBS的存在独立相关。这些发现表明肾功能障碍和CMBS之间存在线性联系。重要的是，混合性或多发性CMBS的存在比特定区域或单个病变中CMBS的存在具有更大的临床影响。混合部位脑出血/微量出血显示出比严格的深部微出血更高的脑出血风险[16]。并且混合性脑出血与较高的肌酐水平相关，这反映了肾功能障碍。

3.3 CMBS与脑白质疏松 脑白质疏松(WMH)，也称为白质高信号，与大脑小血管疾病密切相关，后者增加了卒中、认知功能减退、痴呆和梗死进展的风险[17]脑微出血(CMBS)是在梯度回波(GRE)T2磁共振(MRI)序列上表现为低信号的小点状病变，而脑白质疏松(WMH)是指脑室周围白质在液体衰减反转恢复(FLAIR)序列上出现斑片状高信号区。WMH与任何部位的微出血有关，但在脑区叶CMBS中更常见。Saba等人之前发表的论文[18]显示一般人群中CMBS的程度与WMH的严重程度呈正相关。在Yang[19]等人的另一项研究中，发现任何位置的CMBS的严重程度和数量与WMH的严重程度相关。在这两项研究中，通过定量的方法来检验CMBs和WMH体积之间存在显著相关性，得出不同血管区间无差异[20]。

3.4 CMBS与血脂水平 总胆固醇(total cholesterol，TC)和总甘油三酯(Total triglyceride，TG)是细胞膜的基本结构元素。当脂质水平降低时，红细胞膜通透性增加，使血液渗到血管外，导致微出血。总胆固醇(TC)与任何脑区CMBS患病率呈显著负相关，而总甘油三酯(TG)和高密度脂蛋白(HDL)与深部CMBS患病率呈显著负相关。调整混杂因素后，低密度脂蛋白(LDL)与CMBS发生率呈负相关。一般认为，脑区叶部CMBS与皮质血管中淀粉样蛋白沉积有关，而深部CMBS与动脉硬化有关。因此，当血浆高密度脂蛋白水平(HDL)降低时，内皮细胞会受到氧化应激和炎症的损害，这就是促进动脉硬化，导致深层CMBS。同时，淀粉样蛋白合成的减少抑制了大叶CMBS的形成[21]。低水平的总胆固醇(TC)或甘油三酯(TG)被认为会导致平滑肌退化和内皮细胞的虚弱，还能降低血小板黏附和聚集能力，抑制组织因子的表达，导致凝血能力降低。从而更容易导致动脉脆性和微动脉瘤，进而容易渗漏和破裂，导致微出血[22]。此外，总胆固醇(TC)作为细胞膜的主要成分，可以保持细胞膜的稳定，上述病理生理过程破坏了动脉壁的完整性，导致小动脉周围的血液渗漏，并被小胶质细胞吞噬，形成含铁血黄素沉淀物。血清甘油三酯(TG)水平降低可能反映营养不良，缺乏脂溶性维生素，从而影响凝血因子的合成。有研究发现，血清甘油三酯水平(TG)与维生素K依赖的凝血因子7和9呈正相关，提示低血清甘油三酯(TG)水平可能具有一定的抗凝作用，所以导致微出血。

高密度脂蛋白胆固醇水平(HDL)升高对脑血管有“双重和相反的影响”，这可能是由于高密度脂蛋白(HDL)具有抗氧化、抗炎、保护血管内皮和促进淀粉样蛋白合成的双重作用。胆固醇酯转移蛋白介导胆固醇酯从HDL-C转移到富含甘油三酯的脂蛋白。这种转移刺激胆固醇从外周细胞反向转移到肝脏排泄。继发于遗传或环境变异(如饮酒)的胆固醇酯转运蛋白的缺陷或功能障碍[23]可能导致胆固醇反向转运减少；这一过程反映为高密度脂蛋白胆固醇(HDL)水平的增加，并导致高密度脂蛋白胆固醇的抗动脉粥样硬化特性的丧失，这是由于其胆固醇含量和颗粒大小增加所致。此外，高密度脂蛋白胆固醇还参与血脑屏障胆固醇逆向运输的调节和脑内淀粉样蛋白的处理。Fagan等人发现，血浆HDL-C和中枢神经系统的HDL-C水平呈正相关；外周HDL-C水平的升高可能反映出脑部微血管内皮下空间HDL-C水平的升高[24]。因此，脑微血管内皮下空间的HDL-C代谢和活动的变化可能有助于淀粉样蛋白的血管沉积。

4 CMBS影像学分析

CMBS是指在MRI的T2加权和磁敏感加权成像序列上可见的低信号病灶。CMBS的检测受MRI参数的影响很大，特别是场强、用于增强T2对比度的后处理方法和三维序列。脑MRI从图像采集到图像分析，CMBS是小的(直径2～10 mm)圆形或卵圆形低信号病灶，伴有斑块，MRI序列上对敏感性敏感的可见度增强[25]。辐射回波T2加权成像、SWI成像和相关技术传统的T2加权对比度可以通过使用梯度回波(GRE)脉冲序列来产生，其中回波时间确定对比度的量。通常情况下，1.5T回波时间为20～60 ms，3.0T回波时间为15～40 ms，在T2加权成像中，回波时间以15～40 ms为宜。

在传统的T2加权脉冲序列中，CMBS在幅度图像上显示为信号丢失的小区域。信号损失是由体素内去相引起的，这是由于主磁场，依次由高浓度铁引起。包括二维和三维采集、回波时间、体素大小和显著的场强在内的多个脉冲序列参数影响图像对比度，从而影响T2加权图像上CMBS的[26]检测率。磁化率效应和信噪比随着磁场强度的增加而增加(例如，3T或7T与1.5T相比)。通过获取三维序列来提高空间分辨率可以提高CMB的检测。磁敏感加权成像(SWI)是从梯度回波脉冲序列中衍生出来的，并通过附加的后处理步骤来提高对比度分辨率。它通常以三维方式采集以提高空间分辨率，并在所有3个平面上进行流动补偿以减少伪影。与T2加权梯度回波相比，SWI对CMBS具有更高的灵敏度和可靠性，但需要更长的采集时间[27]。使用并行成像技术快速采集SWI结果可能会提高检测效果。超高场7T磁共振是一种很有前途的研究CMBS的技术。7T MRI可检出比3T或1.5T更多的CMBS，尤其是更小的CMBS[28]。更能排除钙化或铁沉积、海绵状血管瘤、小血管瘤空影等其他原因。

5 小 结

综上所述，随着人口老龄化的加重，CMBS的风险增加，而且随着磁共振MRI和SWI技术的发展，将会有越来越多的CMBS被发现,CMBS的发病机制尚不完全明确，可能与心房颤动、慢性肾病、白质高信号、血脂水平等因素有关。基于CMBS导致的认知障碍、痴呆、腔隙性脑梗死和脑出血风险的增加以及对脑血管病治疗及预后的影响，我们有必要进一步明确其危险因素,揭示导致CMBS的潜在机制,提高对CMBS发生的预测,以期预防CMBS的发生和发展,建立CMBS防治的新策略。