慢阻肺合并OSAHS患者的病理生理学机制及风险评估的研究进展

李艳华 马狄 周兰 袁开芬

慢性阻塞性肺疾病(COPD)和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAHS,以下简称OSA)均为常见病，除了由于高发病率和共同的风险因素而经常共存外，这些疾病还具有相互作用的特点，即每一种疾病都影响另一种疾病的严重程度，在临床实践中，有相当数量的患者同时表现出这两种疾病的特征，我们统称为OSA-COPD重叠综合征(OVS)。本综述目的就对重叠综合征相关的氧化损伤、炎症、新陈代谢、睡眠障碍、心肌纤维化异常、血气分析、解剖学与非解剖学因素方面等病理生理学机制。与单一疾病相比共同的风险因素、合并症、发病率和死亡率相关风险评估，包括两种疾病在何种严重程度并发时，会产生何种附加或协同的临床关联等相关问题提供部分最新的认识，从而对诊疗有一定研究指导作用。

OVS病理生理学及相关发病机制

一、氧化损伤、炎症和新陈代谢

慢性阻塞性肺疾病(COPD)的特点是慢性持续性缺氧，在COPD患者中，气体交换受损会促进氧化损伤和慢性炎症，这可能导致COPD的肺外并发症，即骨骼肌量丢失、骨密度降低、动脉粥样硬化和胰岛素抵抗[1]。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSA)以呼吸暂停和慢性间歇性缺氧(CIH)为特征，两者共存疾病统称为重叠综合征(OVS),研究发现OVS中的OSA与内皮功能障碍、氧化应激、全身炎症、凝血功能障碍和交感神经驱动改变之间存在很强的关联[2]，一项动物研究报告称，慢性间歇性缺氧(CIH)增加了小鼠肺组织中的氧化应激、炎症和蛋白酶/抗蛋白酶系统的失衡，提供了OSA可能导致COPD不良后果的实验证据,OSA和COPD通过激活转录因子(核因子κB和低氧诱导因子-1α即HIF-1α介导的转录因子)、氧化应激、交感神经过度活动和内皮功能障碍来分担增加的全身炎症负担[3]，相关的慢性间歇性缺氧(CIH)、睡眠缺失和碎片化，会促进氧化损伤和增加各种炎症标志物的水平，如c反应蛋白(CRP)、氧化应激、促凝剂和血栓活性,这些改变可能与OSA相关的内皮和代谢功能障碍、动脉粥样硬化和心血管疾病的发生有关[4]，OVS长期低氧介导的缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)升高可能有害地诱导脂肪组织纤维化、胰岛素抵抗和高血糖，重度OSA患者的鼻黏膜，包含明显的微生物区系和炎症特征，这些信号与炎症生物标志物的增加有关[5]。OSA患者的支气管肺泡灌洗液中，中性粒细胞比例增加，TNF-a和IL-8水平升高，与中到重度COPD患者相比,OSA的气道炎症负荷可导致支气管痉挛、黏膜水肿和痰浓缩，导致作为COPD病理生理标志的呼气流速受限加重，而且慢性低氧血症(间歇性和持续性)通过神经可塑性增加呼吸控制敏感性[6], 这些氧化损伤和炎症机制，可导致包括代谢功能障碍在内的几种不良后果[7]。综上可知， COPD和OSA的氧化损伤和炎症机制途径可能是相似的，因为这些过程升高的标志物在这些疾病患者中是相似的，这对我们了解OVS病理生理机制、临床观察、诊治干预提供了一定的方向指导。

二、睡眠障碍相关

研究发现COPD患者存在明显的睡眠障碍，睡眠对呼吸肌功能造成额外的负担，主要是由呼吸肌张力的变化、神经呼吸驱动和仰卧位的后果引起的[2]，多表现为睡眠呼吸障碍、失眠和睡眠中的感觉运动障碍(不宁腿综合症RLS)[8]。其中探讨的COPD和OSA的伴发疾病是相似的，COPD患者发生阻塞性睡眠呼吸暂停的潜在机制包括以下许多因素：肺泡低通气、气道阻塞、过度充气、呼吸肌功能障碍、对缺氧和高二氧化碳的通气反应迟钝[7]、快眼运动(REM)和慢波睡眠减少经常会使患者白天嗜睡，同时与呼吸力学和气体交换异常有关,吸烟和外周水肿的移位可能会损害上气道，从而易患OSA[9]。COPD引起的高碳酸血症和低氧血症引起的异常睡眠通气反应，可能会加重气体交换异常，从而加重与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSA)相关的呼吸事件[10]，研究发现在重度COPD患者，COPD患者的睡眠-觉醒周期明显紊乱，在睡眠期间会因为呼吸不足而出现低氧血症甚至呼吸衰竭，在没有上呼吸道阻塞的情况下，呼吸肌的神经呼吸驱动减少，而OSA的特征是上呼吸道反复部分或完全塌陷，导致上呼吸道阻力增加和从睡眠中唤醒，这与神经呼吸驱动增加有关。因此，当COPD和轻度或中度OSA同时发生时，重度COPD患者的通气功能可能不会进一步下降[11]。当然并发失眠和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSA)与慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)的风险增加相关[12],增加AECOPD风险的几种潜在机制包括交感神经活动增强、全身炎症反应增强、免疫失调、催眠药使用不当以及合并慢性内科疾病[12],而且夜间低氧血症是COPD和OSA最重要的睡眠异常[13]，OSA为主的OVS患者的夜间氧饱和度降低更明显，导致发生呼吸功能不全和肺动脉高压的风险更高，苏黎世大学医院睡眠障碍中心曾做了一项随机试验结论显示：在中等海拔地区居住期间，中度到重度COPD患者会出现夜间低氧血症、睡眠效率降低和慢波睡眠，导致中枢性睡眠呼吸暂停、睡眠结构改变和失眠[14]。因此正确诊断和治疗COPD患者的睡眠相关疾病，尤其重叠综合征的睡眠障碍就变得很有必要[8]。全球睡眠评估问卷GSAQ是检测COPD患者睡眠障碍的良好筛查工具，两种或两种以上睡眠障碍重叠在慢性阻塞性肺疾病中很常见[15]，由于重叠患者在睡眠期间特别容易出现低氧饱和度，因此持续的夜间动脉血氧监测(SaO2)也是最重要的变量[10]。综上对于了解睡眠时重叠综合征和单一疾病相比呼吸功能受损的机制，以及理解如何指导治疗以预防并发症显得十分必要，还需进一步研究。

三、心肌纤维化和血气分析中的低氧血症、高碳酸血症差异

阻塞性睡眠呼吸暂停导致的间歇性低氧血症伴随肺部血管收缩给慢性阻塞性肺疾病患者带来了一些不良后果。低氧血症诱导的血管收缩所造成的右心室负荷增加可导致肥厚，心肌纤维化也可由低氧血症引起[1]。血气分析相关指标中，研究发现OVS患者出现日间高碳酸血症时肺功能相对较好，而COPD患者在肺功能严重受损时出现日间高碳酸血症，与单纯OSA患者相比，OVS患者的体重指数和呼吸暂停低通气指数(AHI)也倾向于出现日间高碳酸血症，OVS患者的低氧血症比COPD或OSA单独患者的低氧血症持续时间更长、程度更深，可能正因为如此，OVS患者比仅OSA患者更频繁地出现肺动脉高压。[1]而重叠综合征更多的夜间低氧血症、高碳酸血症和生活质量降低及死亡率有关[16]。

四、从OVS患者和单纯OSA患者的解剖学和非解剖学特征进一步研究发病机制

阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的特征是睡眠期间上呼吸道反复塌陷，产生间歇性缺氧(CIH)。OSA受到几个特征的影响，包括解剖学因素(即上呼吸道塌陷性)以及非解剖学因素(上呼吸道肌肉反应、与呼吸相关的睡眠唤醒能力和呼吸控制)。对于单纯OSA而言，轻度间歇性低氧暴露，增加阻塞性睡眠呼吸暂停患者的环路增益和觉醒阈值[17]，COPD可能通过几种机制影响这些特征，导致OVS的病理生理学机制与单纯OSA的不同。就解剖学因素而言，上气道的稳定性依赖于来自气管的牵引力，因此增加肺容量可以改善上气道的塌陷性(即使气道变硬)。因此，COPD患者肺容量增加可能降低呼吸暂停低通气指数，然而，与肺气肿相关的弹性改变可能会降低气管牵引力，因此COPD对上呼吸道塌陷的净影响很难预测。除了解剖学因素影响，还有非解剖因素，即睡眠中通气控制系统的不稳定性，主要表现在相对弱的上气道扩张肌的反应性、比较低的呼吸驱动的觉醒阈值以及高的呼吸控制的环路增益[18]。Jeremy E.Orr等人曾做过一项全面测量OVS和OSA发病机制的前瞻性研究[6],研究发现有空气潴留指标(较高的RV、TLC和RV/TLC比率)的患者上气道反应(Vactive)降低，以及有气流阻塞的患者(较低的FEV1、较高的RV和RV/TLC比率)的环路增益增加[6]，与单纯OSA相比，我们没有发现重叠综合征OVS患者与单纯OSA发病机制的一致性差异，肺功能恶化与上气道反应恶化和呼吸更加不稳定显著相关，强调了在个体水平上对影响OSA发病的因素基础上对OVS进行机械性研究的必要性。

重叠综合征与单一慢性阻塞性肺疾病和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征疾病相关危险因素、患病率、死亡率差异及风险评估

一、重叠综合征与单一疾病相比相关危险因素差异

睡眠呼吸暂停综合征被认为是多种并存疾病的独立危险因素，包括心血管疾病、代谢紊乱、急性哮喘加重和心脏性猝死，而慢性阻塞性肺疾病患者常见的合并症，包括血管疾病、癌症、精神疾病、代谢状态、贫血、骨质疏松症、肌肉骨骼功能障碍、睡眠障碍和胃食管反流[4]。OSA和COPD共享多种危险因素，如肥胖、吸烟、气道阻力增加以及局部和全身炎症[19]，年龄较大、有打鼾史、颈部较粗、体重指数较高的COPD患者可能同时存在OSA，需要多导睡眠图进行确认[20],吸烟和肥胖被确定为COPD患者阻塞性睡眠呼吸暂停的主要预测因子[21]，吸烟者患OSA的风险是不吸烟者的3倍。同时，吸烟也是COPD的重要危险因素。而吸烟、焦虑或抑郁以及氧疗不足，独立地与COPD患者失眠的高患病率相关[12]。武汉大学曾做过一项前瞻性研究关于COPD合并OSA的危险因素研究，分析中指出OVS患者的生活质量更差；并指出体重指数、ESS(Epworth嗜睡量表)及CAT(慢阻肺评估测试评分)评分表为重叠综合征的独立危险因素，重叠综合征患者的日间高碳酸血症、呼吸衰竭、日间嗜睡，高血压风险和肺动脉高压的发生率，高于单纯性阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征和慢性阻塞性肺疾病[22]。

二、疑似或确诊重叠综合征患者相比，单一疾病心血管疾病发病率、死亡率增高

重叠综合征患者与单一疾病患者相比高血压、心血管疾病、糖尿病、代谢综合征、血脂异常和抑郁症发病率更高[4,23], 其中心血管疾病最常见的是缺血性心脏病、心力衰竭、心律失常和肺动脉高压[8]，COPD和OSA都独立地与心血管事件风险增加相关[24]，与轻中度COPD相比，重度COPD(GOLD III/IV)患者中，高血压和心血管疾病更为常见，并且在病理生理机制上有相当大的重叠，包括全身炎症，氧化应激和交感兴奋，因此二者并发时OVS患者发生心血管疾病的风险更高[24]，死亡和猝死的风险也更高[25], 一项研究发现，OVS的死亡率较高，通常来自心血管原因，高于个体疾病的死亡率[16]，几种可能的机制可以解释这种增加的风险，首先，重叠综合征患者有更频繁、严重的低氧血症，在睡眠期间有更多的时间患有高碳酸血症。其次，呼吸暂停发作与更严重的低氧血症和心律失常的增加有关, 心律失常的患病率随着COPD严重程度的增加而增加，研究发现与COPD或单纯OSA相比，OVS患者发生房颤的风险更大，持续气道正压通气(CPAP)的使用可能会降低发生新发房颤的风险[26]，OSA有失眠相关症状的亚型，也会影响COPD发病率，增加心血管风险，研究发现OSA有失眠相关症状的亚型与CPAP依从性差和使用催眠药，可能进一步加剧了COPD的症状，有研究根据临床症状(睡眠障碍;轻微症状;过度困倦)对OSA患者进行分组,研究发现过度嗜睡的亚型与其他亚型相比，心血管疾病的风险增加，而且女性比男性发生不良心血管事件的频率更高[23]，这将有助于设计未来的试验并进一步指导诊疗[5]。综上，重叠综合征的患者可能比单一疾病的患者有更大的心血管共病风险[25]。

三、OVS患者相比单一疾病代谢性疾病发病率增高

在代谢综合征方面，与单纯慢性阻塞性肺疾病相比，重叠综合征的血压、代谢谱和炎症生物标志物明显异常，并发现BMI可能是COPD患者易患OSA的一个强有力的体征。OVS患者的代谢综合征患病率较高[7]，并与较高的全身炎症水平有关。因此，重叠综合征提示较高的心脏代谢风险，可能表现为代谢并发症。这些发现的重要临床意义，强调了及早识别和准确处理COPD、OSA及二者重叠即OVS的重要性。

四、轻度共存OSA对COPD患者气道黏液高分泌的影响

气道粘液高分泌是慢性阻塞性肺疾病(COPD)的重要临床特征，可导致气流受限和肺功能进行性下降、急性COPD加重和疾病进展，研究发现[27]同时存在轻度阻塞性睡眠呼吸暂停患者的气道粘液分泌量低于单纯COPD患者，这可能与阻塞性睡眠呼吸暂停相关的轻度间歇性缺氧抑制粘液高分泌有关。

五、慢性阻塞性肺疾病的临床表型可能影响重叠综合征的患病率

OSA患者睡眠期间气道阻塞可加重COPD原有的缺氧和通气障碍，但OSA患者中的COPD表型和相关的病理生理学危险因素可能影响OVS的患病率，在COPD患者中，肺气肿表型相关的肺容量增加和低体重指数(BMI)对OSA具有保护作用，而慢性支气管炎表型中，常见的外周水肿、右心衰竭和较高的体重指数可促进OSA的发生[10,23]，那些患有慢性支气管炎的人比肺气肿更容易发生重叠综合征。在OVS中，由于COPD导致的膈肌变平，减少了呼吸运动，增加了死腔通气量，这就需要增加辅助肌肉对呼吸的贡献。在晚期COPD中，这种辅助肌肉的作用受到骨骼肌萎缩的影响,另外，吸入糖皮质激素治疗COPD可能会导致局部咽肌病变和OSA的恶化。在患有肺心病的晚期COPD患者中，外周水肿会促进睡眠期仰卧状态下体液的移位，从而导致阻塞性睡眠呼吸暂停的发生[28]。

六、重叠综合征可能与癌症相关

研究发现阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSA)被认为与癌症的发展和进展有关，OSA的严重程度和夜间低氧血症与癌症的发生独立相关[29]。与OSA相关的间歇性缺氧和睡眠碎片可能改变交感神经张力、血管生成、炎症途径和免疫调节细胞靶点，进而可能导致转录调节失调，并改变肿瘤的致癌特性，使其更具侵袭性、对治疗的抵抗力，OSA的严重程度可能与结直肠癌、前列腺癌、肺癌、黑色素瘤和肾癌的发病率有关[29]，但需进一步研究证实，最近的一项筛查指南的肺癌筛查人群中，未被怀疑的OSA患病率很高。这些受试者中有许多患有轻度肺气肿和/或慢性阻塞性肺疾病，这表明重叠综合征在这种情况下可能与肺癌相关。更重要的是，在调整潜在混杂因素后，夜间低氧血症是阳性筛查的一个强有力的预测因子[30]，这一发现对未来的肺癌筛查具有潜在的深远影响[31]。因此在OVS患者中需要更有针对性的癌症风险意识。

七、有效持续气道正压通气(CPAP)可降低重叠综合征风险

研究发现未确诊或未接受持续气道正压通气(CPAP)治疗的OVS死亡率升高、预后越差[32]，而有效的持续气道正压治疗降低了死亡率和COPD相关恶化的风险[8, 9, 13]。OVS患者除使用支气管扩张剂治疗COPD外，还需要根据低氧血症、阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)和低通气水平进行补充氧气和先进的NIV(无创通气)模式，当然还需进一步研究提升患者依从性。

总 结

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSA)和慢性阻塞性肺疾病(COPD)并存的重叠综合征(OVS)，与单一疾病相比OVS在病理生理机制、发病率、死亡率有一定差异，现在合并症更多，心血管风险、代谢综合征风险、癌症风险更大，增加住院频率，加重经济负担，降低了卫生保健利用率及患者的生活质量[2，22，25]。上述对OVS的这些认识帮助我们更好的了解OVS与单独OSA/COPD的差异，对特异性诊治产生一定的指向，同时可以评估预防合并症的严重不良后果，有效利用持续气道正压通气从而降低重叠综合征风险。