应用喹诺酮类药物治疗儿童结核病的研究进展

陆俊沛

结核疾病是指由感染结核分枝杆菌所引起的慢性感染性疾病，可发病于全身各个器官，尤以肺结核为主[1]。儿童结核病，即0～16岁的结核疾病患者，其传染源以家庭内部成人患者为主，传播途径主要包括呼吸道传染、消化道传染以及母婴传染等[2]。儿童结核病患者的主要临床表现为低热以及结核中毒等症状，病情严重者可出现咯血、呼吸困难等症状，对患儿的正常生长发育以及身体健康影响较大，严重者可导致患儿死亡[3]。喹诺酮类药物作为一种化学合成抗菌药，具备良好的抗菌作用，已被广泛运用于结核病等多种细菌感染疾病的临床治疗中[4]。喹诺酮类药物具有抗菌谱广、抗菌活性强、耐药率较低、体内分布广、半衰期长等特点，但近年来，部分临床研究以及动物实验显示，喹诺酮类药物可能给机体带来多种不良反应，尤其是未成年患者，喹诺酮类药在儿童、孕妇以及哺乳期妇女患者中的应用受到限制[5-6]。但儿童结核病患者的临床治疗离不开喹诺酮类等抗菌药物。因此，本文就喹诺酮类药物在儿童结核病中应用的研究进展，展开综述，旨在为儿童结核病的临床防治提供参考。

喹诺酮类药物在儿童结核病中的应用史

20 世纪 60 年代，第一代喹诺酮被开发出来，如萘啶酸等，并且在儿童结核病等儿科疾病治疗中使用[7]。由于其广谱的抗菌(包括抗分枝杆菌)效果和出色的安全性，临床对此类药物在儿童结核病治疗中抱有相当大的期望[8]。然而，关于幼年机体负重关节中，喹诺酮相关损伤的报道不仅导致它们在人类婴儿和儿童中的使用明显受到禁忌，而且完全脱离了制药公司用于儿科的发展规划[9]。虽然这种情况源于对相关实验结果似乎支持的安全性关注，但它从儿科使用中去除可能有用的一类抗菌药物。

尽管存在与儿童使用喹诺酮相关的问题，但该药物类别的优异特征(例如，优异的口服生物利用度和组织渗透性，广泛的抗菌谱和可预测的浓度-效应关系，微生物耐药性相对低的发生率)导致越来越多地使用于婴儿和儿童；最初作为二级或三级抗菌药物选择，三十年后，作为世界各地使用的标准儿科药物推荐的潜在一线治疗方式(例如，儿童药物中的环丙沙星专论，皇家儿科和儿童健康学院和新生儿和 Pediatric Pharmacists Group，2003；Pediatric Dosage Handbook，16thedition，Lexicomp Corporation，2009以及美国儿科学会Red Book，28thedition，American Academy of Pediatrics，2009)的先前建议，表明喹诺酮类药物可用于治疗儿科患者的感染，其中没有其他(适当的)口服药物可用，感染是由多药耐药病原体(如假单胞菌属和分枝杆菌菌株)引起或长期口服治疗革兰氏阴性细菌感染(如慢性骨髓炎，囊性纤维化患者恶化，免疫功能低下患者感染)[10-12]。然而，对儿童使用的最重要警告仍然需要对风险与效益比率进行严格评估，其中来自动物模型的不良事件数据，可能无法完全/准确地外推至发育中的人类。

对喹诺酮类药物进行审查的目的是综合有关其在儿童中使用的相关信息，讨论药物的药代动力学和药效学，它们的一般安全性概况以及该类代表性药物在治疗婴儿和儿童中常见严重感染方面的当前和潜在的未来作用。

喹诺酮类药物的作用与机制

喹诺酮类是一类选择性靶向作用细菌拓扑异构酶Ⅱ和Ⅳ的抗微生物剂[13]。抑制这些酶的活性会使DNA复制失效，从而抑制细菌复制。目前，存在四代喹诺酮抗生素，第一代主要包括萘啶酸等；第二代主要包括环丙沙星、左氧氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、氧氟沙星、洛美沙星、诺氟沙星等；第三代主要包括加替沙星、吉米沙星、格雷沙星、司帕沙星等；第四代主要包括莫西沙星，曲伐沙星等[14]。

喹诺酮类药物的扩大使用带来了对微生物耐药性发展的日益关注。有几种潜在的机制可以产生抗药性。这些包括在编码细菌拓扑异构酶 II 和 IV 的基因中的突变的发展(其导致药物的结合亲和力改变和减少的作用)和细菌外排转运蛋白的发展(其减少细胞内药物暴露)。还发现了携带基因 qnrA 的质粒，其导致产生耐药性[15]。

与大多数抗微生物剂一样，喹诺酮功效的主要决定因素在于使得有害的病原体充分暴露于药物足够的时间以使其具有其内在的生物学效应[16]。因此，药效学原理的应用(例如，药物内在活性，达到的浓度-时间曲线和宿主因子之间的关系)已经成为选择抗生素时的重要工具，对于喹诺酮类药物尤其如此。体内研究使用血浆浓度-时间曲线下面积比的药效学替代物(AUC，反映一般全身暴露的参数)和最小抑制浓度(minimum inhibition concentration，MIC)反映了暴露-反应关系。

许多可用的喹诺酮类抗生素的药代动力学先前已在成人和儿童患者群体中进行了表征。这类药物迅速从小肠吸收，其生物利用度相当高，范围从 70% 到 95%不等。第三、第四代药物(例如，加替沙星，左氧氟沙星，莫西沙星)的血药浓度峰值通常在口服给药后1～2小时内达到，它们的生物利用度似乎没有受到食物同时摄入的显著影响[17]。它们表现出对循环血浆蛋白的相对较低的结合，并且由于它们能很好地渗透到组织中，具有高分布体积，远远超过总体内水空间(例如，环丙沙星的平均表观分布容积～2.3L / kg)，喹诺酮类药物的生物转化是药物依赖性的，与后来上市的化合物(例如，左氧氟沙星，加替沙星，吉米沙星)相比，许多早期化合物(例如，环丙沙星)在肝脏中广泛代谢。尿液中排泄不变。与早期化合物相比，较新的喹诺酮类药物(即加替沙星，吉米沙星，左氧氟沙星，莫西沙星)通常具有较长的消除半衰期，这有利于使用更长的给药间隔[18]。

喹诺酮类药物在儿童结核病中的应用

尽管可能存在诸多的不良反应，喹诺酮类药物仍被运用于儿童疾病的临床治疗中。多数情况下，喹诺酮类药物在儿科中的使用仅存在于特定情况下，即当临床医师认为其药物作用大于可能出现的不良反应时。结核病具有较高的传染性和死亡率，因此临床上喹诺酮类药物仍常被用于儿童结核病的治疗中。研究发现喹诺酮类药物能够通过与羧酸中羰基与金属离子形成稳定六元螯合环结合，具有优秀的抗菌作用，是目前为止合成的最重要的抗菌药物之一，而10个喹诺酮金属配合物具有优秀的抗结核杆菌活性。喹诺酮还能够通过抑制拓扑异构酶Ⅱ的活性抑制细菌DNA复制、转录等生命活动，该效果在治疗大肠杆菌感染、幽门螺杆菌感染中同样有效。国内学者张春晓的研究表明喹诺酮类药物莫西沙星联合抗结核药物共同使用在治疗难治性结核性脑膜炎中，效果明显强于传统抗结核治疗[19]，加替沙星在治疗耐多药肺结核中促进患者痰菌转阴，促进病灶吸收[20]，均说明喹诺酮类药物具有明显的抗结核作用。

目前用于治疗结核病的新药开发缓慢，已有的药物如喹诺酮类药物，正在被重新考虑作为可能的治疗选择。目前，喹诺酮类药物被注册为结核病治疗的二线药物。莫西沙星和加替沙星具有最低的MIC，并且对结核分枝杆菌具有最大的杀菌活性[21]。目前正在临床试验中研究莫西沙星和加替沙星缩短结核病治疗的潜力。对抗药性结核病治疗的评估表明，积极，全面的管理计划可以治愈超过 60%的患有广泛耐药结核病，且未感染艾滋病毒但曾接受过抗结核治疗失败的患者[22]。喹诺酮类(特别是莫西沙星和左氧氟沙星)具有重要意义治疗耐多药结核病的治疗作用。虽然体内有效性数据有限，这一特征表明这类抗菌药物作为二线结核病治疗的效用，一项小型的前瞻性随机试验莫西沙星表现出杀菌活性[23]。与治疗后痰液中分枝杆菌减少所评估的异烟肼相当。

喹诺酮类药物的耐药性

近年来，随着抗菌药物的过度使用，临床上越来越多的细菌对此类药物产生耐药性，这其中也包括喹诺酮类药物。喹诺酮类药物的耐药性也是影响儿童结核病患者治疗效果的主要因素之一。临床研究表明，喹诺酮类药物通常不跟其它药物产生耐药性，但同类型药物之间的耐药性存在差异，且不同药物之间存在交叉耐药性，在进行临床治疗时应依据细菌耐药性进行合理选择[24]。若该例结核病患儿对依诺沙星耐药性偏高，而对曲伐沙星敏感性偏高，则可采用曲伐沙星运用其临床治疗，或是患儿对第3代喹诺酮类药物敏感性偏高，而对第4代喹诺酮类药物敏感性偏低，则可将第3代药物用于该例患儿的治疗中[25]。目前临床已有研究儿童结核病患者对喹诺酮类药物的耐药性展开探讨。崔振玲等学者[26]将2010年全国175例结核疾病患儿纳入试验，通过对比MIC水平对左氧氟沙星、氧氟沙星以及莫西沙星的耐药性和敏感性，结果显示，对氧氟沙星耐药的菌株100%对左氧氟沙星以及莫西沙星耐药；对莫西沙星耐药的菌株100%对左氧氟沙星，99.2%对氧氟沙星耐药；对左氧氟沙星敏感的菌株85.7%对氧氟沙星耐药，85.1%对莫西沙星耐药。结果表明患儿体内结核菌株对左氧氟沙星、氧氟沙星以及莫西沙星之间具有交叉耐药性，临床用药时可参考患者的MIC值对其进行药物选择。

喹诺酮类药物在儿童中的应用标准

目前，美国食品和药物管理局批准用于儿童治疗的喹诺酮类药物包括治疗吸入性炭疽、复杂性尿路感染和肾盂肾炎的环丙沙星。环丙沙星是欧洲药品管理局批准用于下列儿科疾病的唯一FQ：环丙沙星和左氧氟沙星作为口服悬浮剂在许多国家被批准使用，包括美国、加拿大和15个欧洲国家都有口服环丙沙星。但在韩国，对18岁以下儿童使用FQ是不被批准的。

在世卫组织《儿童医院护理手册》中推荐环丙沙星作为治疗痢疾的一线药物(每天两次口服10～15毫克/千克，每次最多500毫克)，但只有在患者受益大于副作用的情况下才有必要在儿童中使用环丙沙星。在世卫组织第十八次“基本药物的选择和使用”专家委员会会议讨论中得出结论，喹诺酮类药物在治疗儿童耐药结核病、痢疾和霍乱等危及生命的细菌感染方面具备有效性和安全性。

总 结

喹诺酮类药物具有较为普遍的临床可用性、较好的药代动力学特性(例如，可在整个儿科年龄范围内实现灵活，准确剂量，良好和可预测的口服吸收，广泛组织渗透)，较为广泛的抗菌谱(包括对抗多重耐药菌的有效性)及优异的安全性。因而虽然喹诺酮类药物在儿童患者中的应用具有一定的风险性，但其仍可作为儿童结核病患者的临床用药选择。尽管部分临床学者仍担心喹诺酮类药物对儿童骨关节造成损伤，但目前临床并未有研究显示应用过诺酮类药物的儿童不良反应发生率有所增加。喹诺酮相关关节受累的完全评估难以解决，因为自发报告通常是主观的，没有活检或成像数据可用于确认结构损伤。此外，目前临床还没有对儿童进行大规模的随机对照试验，这些试验将需要批判地评估儿科患者中喹诺酮类药物的安全性。除此之外，喹诺酮类药物在儿童节和病重的应用还应考虑到耐药性问题，防止因菌株对药物的耐药性影响其临床疗效。