从“正虚伏毒”角度分析恶性肿瘤

王蓝康，迟文成，邹香妮，周云波，姜家康*

（1.黑龙江中医药大学，哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第一医院，哈尔滨 150040）

根据GLOBOCAN2018显示[1]，我国癌症的发病率、死亡率逐渐上升，现已超过全球平均水平。中医药治疗恶性肿瘤历史悠久，近代医家锐意创新，如周仲瑛教授倡导“癌毒论”[2]，认为癌毒依附于痰瘀，在人体至虚之处滋生；郁存仁教授提倡“内虚理论”[3]，认为正气亏虚是恶性肿瘤发病根本原因；孙桂芝[4]认为恶性肿瘤起病隐匿、伏而后发、缠绵难愈、病情深重等致病特点与“伏毒”相符等。基于以上思路，笔者通过临床观察认为恶性肿瘤整个发病过程具有“伏毒”的病理特性，且正虚、伏毒作为致病两方面缺一不可，因此提出恶性肿瘤发病的核心病机是“正虚伏毒”，现从传统医学和现代生物学两个角度剖析“正虚伏毒”，以期为临床治疗提供借鉴。

1 中医学

1.1 伏毒的渊源及定义 《伤寒论》提出“伏寒化温”[5]，明末清初，伏气思想不仅包含单一“伏寒化温”理论，晚清著作《伏邪新书》云：“六淫皆可伏气”“感六淫而不即病，过后方发者谓之曰伏邪；已发者而治不得法，病情隐伏，亦谓之曰伏邪；有初感治不得法，正气内伤，邪气内陷，暂时假愈，后仍复发作亦谓之伏邪；有已发治愈，而未能尽除病根，遗邪内伏后又复发亦谓之伏邪”[6]，自此伏气学说扩展到内伤杂病范畴。周仲瑛提出“伏毒”观点[7]：“伏毒”是由内外多种致病毒邪潜藏周身，既具备隐匿难查、发时始觉的“伏邪”特点，又具备毒性峻猛，病情危重的“毒邪”特点，与恶性肿瘤临床特征不谋而合。

1.2 “伏毒”的形成 伏毒既可因外感产生，也可因内伤产生[7]，由外感产生的“伏毒”，主要因外感六淫，也可间杂戾气，当外感病邪侵入人体时，若正气不足以驱邪于外，外感病邪便伏藏于体内，消耗精血，待邪胜正衰或遇诱因引触时发病。由内伤产生的伏毒，主要因久病体虚、情志不畅、劳逸过度、饮食失节致使脏腑功能失常，气血津液运行障碍生成痰、湿、瘀、热等病理产物，相互交杂，久蓄不解，转酿为热毒、湿毒、痰毒、瘀毒深伏体内[8]，耗伤精血以自养，当正邪平衡被打破时发病。内生外感之“伏毒”可以相互引触、交互错杂。

1.3 “正虚伏毒”是肿瘤发病的基本病机 《素问》曰：“正气存内，邪不可干”由此可见正虚为起病的基础，邪气为起病的重要条件[9]。外毒侵袭，内毒酿生，正气难以将其祛除，伏毒亦难损正发病，正邪势均力敌，此时处于疾病早期，症状不明显，邪毒伏藏于内，伏毒依靠体内气血津液而自养，同时暗耗正气，损伤脏腑，一旦毒盛鸱张，正气溃败，此时病情凶险，处于恶性肿瘤晚期阶段，病人生存期迅速缩短[10]。

1.4 伏毒发病特点

1.4.1 隐匿 恶性肿瘤发病过程具有隐匿性，早期进展缓慢缺乏临床表现，由不典型增生到癌变到出现原发病灶可经过十数年之久，在此过程中毒邪在体内蕴蓄不解，至邪胜正衰，暴戾之性尽显，此时外部症状始现，已于疾病中晚期。

1.4.2 凶戾 “伏毒”久羁，蕴蓄力量暗耗正气，晚期由于伏毒鸱张、正气溃散，毒邪弥漫，出现全身转移，病情急剧恶化，体现出伏毒凶戾的特征。恶性肿瘤晚期阶段患者生存期迅速缩短，出现全身恶病质且病情不可逆。

1.4.3 纠缠 早期恶性肿瘤经根治术后影像学病灶消失，但间隔一段时期后会出现肿瘤的复发转移，因“伏毒”病性多端、病位广泛，可伏于人体五脏六腑、四肢经络、脑脉骨髓，正气难以将“伏毒”祛除，毒留难净，伺机而发，愈发愈重。恶性肿瘤纠缠难愈的致病特点加大了临床治疗难度。

1.4.4 消耗 “伏毒”潜于人体并非静止不动，其暗耗机体精血以自养，逐渐损害脏腑功能，生成痰、湿、瘀、热等，恶性肿瘤的持续存在的同时暗耗人体精微物质，伏毒从氤氲至弥漫到鸱张，正气由充足至亏虚到溃败，最终正溃毒猖。

1.4.5 复杂 “伏毒”的形成既可因外感六淫病邪伏藏体内，也可因内伤致病理产物在体内积聚，转酿为毒。内生、外感之毒邪也可以相互引动。“伏毒”不仅病因错杂，且病位广泛，毒邪可以伏藏于周身，至虚之处便是毒邪伏藏之处，体现了“伏毒”致病阴阳错杂，虚实相交，多脏并病。

2 现代医学

2.1 中医“正虚”的生物学依据

2.1.1 免疫衰老与正虚 免疫衰老包括免疫器官及免疫细胞的衰老[11]。树突状细胞能够吞噬肿瘤细胞，起到免疫防卫、监视作用，但随着衰老会出现树突状细胞数量减少、功能障碍，其分泌的TNF-α、IL-6、TLR等炎性因子水平下将[12]。研究发现，老年人NK 细胞自发性细胞毒性能力明显下降，NK 细胞功能下降会导致疾病发病率、死亡率上升。免疫衰老会因免疫监视、清除能力下降导致肿瘤发生，免疫衰老从生物学角度解释了随年龄增长肿瘤高发的原因，与中医所述“癌发四十以上因正气虚”相照应。

2.1.2 免疫编辑与正虚 免疫编辑假说核心思想是免疫系统不仅起到抗肿瘤作用，也可以在与肿瘤细胞对抗的过程中选出适应免疫微环境的恶性程度更高的肿瘤细胞，从而起到促肿瘤作用。免疫编辑包括免疫清除、免疫平衡、免疫逃逸三个阶段[13]，平衡期免疫系统与肿瘤细胞相互制衡，平衡被打破后，此时的肿瘤细胞经过免疫塑造，已不受免疫系统制约会发生免疫逃逸，病情将迅速恶化。与中医所讲正邪相持，伏毒依靠气血津液而自养，暗耗正气，损伤脏腑，一旦毒盛鸱张，正气溃败相一致。因此，在治疗上，应在扶正的同时加入引经药可以更好的作用于病灶周围[14]。

2.2 中医“伏毒”的现代生物学依据

2.2.1 炎—癌转变与伏毒 炎症是机体对感染及组织损伤产生的一种应对机制，是最常见最重要的基本生理病理过程之一。非可控性炎症是由于致炎因素连续、低强度刺激，使得炎症反应持续存在、无法消退[15]，例如：感染乙型、丙型病毒性肝炎与肝癌，感染幽门螺旋杆菌与胃癌，HPV 与宫颈癌，溃疡性结肠炎与结肠癌，反流性食管炎与食管癌等。炎性微环境会导致细胞恶变，恶变的细胞能维系炎性微环境，使炎症无法消退[16]。中医伏毒理论认为，伏毒必附着痰瘀，与痰瘀相合而生癌肿，肿瘤的生成进一步阻碍津、血运行助长痰瘀之势，产生适宜肿瘤生长的微环境[17]，非可控性炎症诱导肿瘤生成，肿瘤生成后亦可维系非可控性炎症促进肿瘤侵袭、转移，由此可见伏毒理论与炎癌转化本质相同。

2.2.2 隐匿肿瘤细胞与伏毒 隐匿肿瘤细胞指的是存在于癌症患者体内但影像学无法显像的肿瘤细胞，对肿瘤复发、转移有重要意义。此类细胞未发病或复发转移前具有隐匿难查、伺机发作的特点，一旦正气不足就会发病，其特点与“伏毒”相似，成为肿瘤治疗的瓶颈。

2.2.3 循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTCs）自原发灶脱落进入血液，对癌症复发转移起关键作用。法国学者在168 例COPD 患者研究过程中，发现5 例存在CTCs，经过长期随访，5 例患者均在1～4 年内经病理诊断为肺癌，说明CTCs 符合“伏毒”“伏而不觉，发时始现”的特征。董昌盛等[18]对114 例 NSCLC 术后患者进行研究，发现CTCs 阳性检出率达 93.86%，早期患者CTCs 表达更高。恶性肿瘤经西医治疗后，实体瘤虽已清除，但还会在原位或远处出现肿块，认为与存在现有技术不能发现的微小病灶以及血液中潜伏的CTCs 有关[19]，FDA 已将CTCs作为部分恶性肿瘤的早期诊断、疗效评价、预后指标[20]。由此可见CTCs 与伏毒：正气盛时潜藏脏腑、血脉、骨髓，正气虚则出而为病的致病特点相吻合。

2.2.4 肿瘤休眠细胞 肿瘤休眠细胞是指恶性肿瘤经西医治疗后，未被清除干净、残存的病灶或肿瘤细胞，一段时间内较稳定，但可在数年后出现病灶，发生复发转移[21]。肿瘤生长并非缓慢、稳定有规律可循的过程，而是肿瘤细胞长期处于休眠状态，被激活后快速增殖导致病情急剧恶化。一些经过强效抗癌治疗的晚期癌细胞会通过自噬[22]，皱缩到一种可逆的休眠状态从而持续存活多年并最终再生长。在肿瘤休眠期，免疫系统与肿瘤细胞互相制衡，免疫系统能约束肿瘤细胞但不能将其清除。此外，一些器官移植术后接受免疫抑制治疗的患者[23]，在其体内会发现供体来源的肿瘤病灶，这一现象说明未体检到肿瘤的供体，实际存在免疫控制下的肿瘤休眠细胞，在应用免疫抑制剂后肿瘤休眠细胞失去制约力量快速生长[24]。休眠肿瘤细胞的这种长期存在于人体且“伏而不显”的特点与伏毒完全相符。

2.2.5 肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSCs）肿瘤干细胞具有很强的更新、分化能力，被认为是肿瘤起源之处。尽管有90%肿瘤细胞会自原发灶发生转移，但最终仅0.02%的肿瘤细胞形成明显转移灶，其中主要是CSCs[25]。微环境稳定CSCs 则处于静止状态，受微环境刺激时CSCs 被活化、增殖形成转移灶。由于CSCs 处于G0期因此对常规放化疗耐药[26]，因CSCs缺乏特异性表型因此对免疫治疗耐药，由于CSCs 此类特性使其在抗肿瘤治疗中存活下来，可潜伏于脏腑经络、四肢百骸，待机体正虚之时伺机而动，正盛之时伏而为毒。

3 讨论

《医宗必读》云：“积之成者，正气不足，而后邪气踞之[27]。”由此可见，正虚是发病的基本条件，在正气不足基础上因内生外感产生伏毒，正气不足以战胜伏毒，伏毒潜藏于周身，伏毒在与正气制衡的过程中逐渐消耗正气，必然导致正虚。同时手术、放化疗等西医治疗也较大程度损伤正气，最终导致脏腑亏虚、阴阳失衡无法发挥正常抗病能力。同时由于正气亏虚无力推动津、血运行，导致血凝为瘀、津凝为痰，痰瘀为伏毒生长转移创造了良好的环境，同时痰瘀作为致病因素会损害脏腑功能，脏腑功能的破坏会导致气血生成减少。“正虚”主要与现代医学免疫衰老、免疫逃逸、免疫编辑等相对应，代表制约毒邪的能力。

伏毒为肿瘤发病关键因素，伏毒因内生或外感产生，在体内与痰瘀相搏结，留着于至虚之处，依靠体内气血津液等精微物质以自养，同时影响脏腑功能，使气血津液不能正常化生，转变为适于肿瘤生长的病理产物。早期恶性肿瘤经根治术后，影像可见病灶消失，但在数年后出现复发转移，因体内存在循环肿瘤细胞等“伏毒”不能被清除干净，遗留疾病夙根可待时而发。伏毒伏藏于周身各处，因脏腑功能被破坏，湿热痰瘀等病理产物可产生于各处，此时人体微环境逐渐被破坏，逐渐演变为适宜肿瘤生长的恶性微环境，湿热痰瘀可与伏毒相搏结于各处，出现晚期恶性肿瘤的广泛复发转移，此时正邪力量平衡被打破，正气在长期与伏毒抗衡的过程中逐渐被消耗，而伏毒在此过程中力量逐渐壮大，如此恶性循环，最终失去制约伏毒的力量，致毒盛正溃，病情迅速恶化。“伏毒”与现代医学慢性非可控性验证、肿瘤干细胞、循环肿瘤细胞、休眠肿瘤细胞致病机理相同，与肿瘤形成、复发、转移息息相关。

4 结语

“正虚伏毒”病机理论的提出，既重视发病本质—正虚，也重视发病关键因素—伏毒，体现了中医理论对肿瘤发病机理认识的全面性，同时我们通过对“正虚伏毒”现代生物学病机的探讨，在细胞层面阐述中医理论，赋予了“正虚伏毒”观点科学内涵，有助有创新中医肿瘤学病因病机理论，为临床治疗提供新思路。