单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值及红细胞分布宽度与冠心病关系的研究进展

台鸣娟，黄淑田，台润东，翟玉娉

心血管疾病是我国城乡居民第一死亡原因，占居民疾病死亡构成比的40%以上，以冠心病常见，尽管抗凝药物及经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治疗已成熟，但我国冠心病发病人数和死亡率仍迅速增加，特别是农村死亡率高于城市，已成为重要的公共卫生问题，早期防治工作刻不容缓[1]。冠心病的潜在病因是动脉粥样硬化，炎症反应是导致动脉粥样硬化斑块形成和不稳定的重要因素，不稳定、易破裂或形成血栓的斑块是导致心血管事件的主要原因[2]。为早期、迅速筛选出高危病人，预测病人病情，炎性因子已逐步成为评估冠心病严重程度的有效指标，C反应蛋白(CRP)、中性粒细胞/淋巴细胞(NLR)、血小板计数、血小板/淋巴细胞(PLR)等均是研究的热点，但不能特异反映斑块稳定程度[3]。有研究显示，单核细胞作为典型的炎症细胞，其数量可预测斑块的发生发展[4]。高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)可介导逆转运总胆固醇，抑制低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)氧化，阻止单核细胞活化和扩展等[5]。单核细胞/HDL-C比值(MHR)将二者的促炎和抗炎作用结合起来，反映斑块稳定程度，预测冠心病严重程度。红细胞分布宽度(RDW)主要介导慢性炎症反应，高水平RDW与冠心病风险密切相关，是心血管事件的独立预测因素，较超敏C反应蛋白预测价值更高[6-8]。MHR、RDW作为新型炎症指标，检测方便、易快速获取、价格低廉，有助于提高对冠心病的早期诊断及预后评估，具有广泛的临床意义。现结合目前国内外研究报道，对MHR及RDW在冠心病中的应用及研究进展进行综述。

1 MHR与冠心病

动脉粥样硬化是一种发生于动脉壁的亚临床慢性炎症性疾病，导致冠心病和脑梗死等。冠状动脉粥样硬化发生机制复杂，炎症是动脉粥样硬化性疾病的基本特征，参与的炎性因子分为促炎和致动脉粥样硬化因子或抗炎和抗动脉粥样硬化因子，且某些炎性因子在不同环境中，两种作用均可发挥。单核细胞和胆固醇在冠状动脉粥样硬化发生、发展中发挥着重要作用。

1.1 单核细胞和HDL-C与动脉粥样硬化的病理生理 单核细胞来源于骨髓祖细胞，在炎症或氧化应激刺激下，循环中单核细胞进入动脉内膜下分化为巨噬细胞，单核细胞及其产生的具有损伤作用的巨噬细胞是动脉粥样硬化发生、发展中脂质驱动必需的炎性因子[9]。起初发生动脉粥样硬化时，血脂异常或血管内皮受损导致大量以LDL-C为主的脂质颗粒侵入血管内膜，并修饰为氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)，动脉内皮细胞在其刺激下产生血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)、细胞间黏附因子-1(ICAM-1)和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)等细胞因子，激活循环中的单核细胞并募集至动脉内膜下，分化为巨噬细胞，通过清道夫受体吸收、摄取并吞噬ox-LDL和其他脂质，转化为泡沫细胞，并分泌白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)等炎性因子，启动动脉粥样硬化。IL-1β、IL-6等作用下伴有平滑肌细胞和纤维成分增生，共同形成纤维帽、粥样斑块；冠状动脉粥样硬化中，泡沫细胞首先形成脂质条纹，分泌促炎因子、基质金属蛋白酶、生长因子和组织因子等，刺激平滑肌细胞增生，加快粥样斑块形成，同时基质金属蛋白酶、IL-1β破坏纤维帽而发生粥样斑块破裂[10-12]。有研究表明，循环中单核细胞数量与斑块进展有关，可预测动脉粥样硬化斑块进展和体积[9]。脂质代谢异常是导致动脉粥样硬化的重要危险因素。HDL-C的基本功能是介导逆向转运胆固醇，同时具有强大的抗炎、抗氧化、抗血栓等作用，已证实HDL-C为抗动脉粥样硬化因子[13]，是冠心病的保护因子。流行病学资料显示，HDL-C每增加0.025 8 mmol/L，冠心病危险性减少2%～3%，HDL-C促进胆固醇逆向转运，减少胆固醇在外周组织和血管沉积；抑制LDL-C的物理和化学修饰，减少泡沫细胞形成；减轻内皮功能的紊乱；缓解细胞炎症信号诱导的MCP-1和CD11b表达，降低单核细胞F肌动蛋白的表达，阻止单核细胞的趋化作用，抑制内皮细胞炎症和降低氧化应激[14]；HDL-C通过上述机制发挥抗动脉粥样硬化作用。低水平HDL-C和受损HDL-C介导的胆固醇逆转运，引起造血干细胞增殖，尤其单核细胞增多，导致动脉粥样硬化斑块的进展。低水平HDL-C是冠心病发生、发展的独立危险因素[15-16]。

1.2 MHR与冠状动脉粥样硬化斑块 冠状动脉斑块易损性较其引起的冠状动脉狭窄更易引起急性冠脉综合征发生，斑块易损性主要是通过血管内超声(IVUS)判断，该检查为有创性检查且价格高，炎症指标在判断斑块易损性方面具有较高的临床价值。李莉等[17]采用受试者工作特征(ROC)曲线评估外周血MHR辅助诊断冠状动脉粥样硬化易损斑块的效能，发现外周血MHR评估斑块易损性的ROC曲线下面积为0.785，最佳临界值为3.18，诊断灵敏度为72.45%，特异度为76.83%，提示MHR诊断易损斑块具有较高的临床价值，同时发现MHR与易损斑块坏死核心构成比呈正相关。陈洁霞等[18]研究显示，单核细胞通过促进黏附纤维蛋白原，吞噬脂质颗粒，增强局部血栓形成等途径促进动脉狭窄发生发展，单核细胞、MHR与冠状动脉粥样硬化斑块的形成及不稳定有关。MHR综合了动脉粥样硬化斑块损伤与保护机制信息，可动态反映促炎与抗炎因素之间的平衡状态，MHR与斑块的稳定性相关，但其与冠状动脉粥样硬化斑块易损性的关系有待进一步探讨。

1.3 MHR与冠状动脉病变程度和预后判断 冠心病是动脉粥样硬化导致器官受损的常见类型，多数病人经过溶栓或PCI治疗后得到良好的预后，但病人可能发生不良心血管事件。Akboga等[19]研究1 229例稳定性冠状动脉疾病病人发现，SYNTAX评分(SYNTAX评分是一种根据冠状动脉病变解剖特点进行危险分层的评分系统，评分越高提示冠状动脉病变复杂程度越高)高组MHR明显较高。Cetin等[20]开展了大规模临床研究，纳入了2 661例急性冠脉综合征病人，平均随访31.6个月，结果显示MHR与SYNTAX评分呈正相关，证实MHR越高，冠状动脉病变越严重，同时发现高MHR组主要不良心血管事件更常见。Cagda等[21]纳入315例急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)并接受PCI的病人进行回顾性研究，结果显示MHR可反映促动脉粥样硬化因素和抗动脉粥样硬化因素之间的平衡，预测冠状动脉严重程度方面，MHR较NLR和C反应蛋白效果更好，并能预测急性冠脉综合征病人预后。非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)较STEMI具有较高的发病率及复发可能。姜振华等[22]研究显示，高水平MHR与NSTEMI病人冠状动脉病变程度及GRACE评分危险分组呈正相关，有助于判断危险分层及短期预后。Karatas等[23]研究证实了高MHR组病人主要心血管不良事件风险增加2.81倍，死亡风险增加19.15倍。董秋婷等[24]研究显示，MHR是冠心病病人发生心血管事件的危险因素，其预测价值不优于单核细胞计数，该研究为单中心观察研究，可能是研究设计所致。冠状动脉无复流/慢血流现象(CNF/CSF)是急性心肌梗死病人采用PCI或溶栓治疗，心外膜冠状动脉闭塞减轻或消除后，梗死相关动脉支配区域心肌组织无灌注/灌注不良的现象，结果显示每年PCI术后CNF/CSF发生率为5%～25%。Balta等[25]将600例经PCI治疗的STEMI病人分为CNF/CSF组及正常血流组，Logistic分析结果显示，MHR是PCI术后无复流的独立预测因子，且MHR最佳截断值为22.5。随着PCI技术不断成熟，支架内再狭窄(ISR)发生率明显降低，3%～5%的病人出现ISR，高MHR病人PCI术后发生ISR概率提高2倍，高水平MHR是不稳定型心绞痛病人PCI术后发生ISR独立且有效的预测因素[26-27]。MHR包括炎症反应和脂质蓄积两方面，作为一项定量的炎症指标，可一定程度反映机体炎症和氧化应激程度，已证实可辅助诊断冠状动脉粥样硬化斑块的易损性，MHR升高与冠心病严重程度和不良心血管事件的发生密切相关。

2 RDW与冠心病

RDW是反映外周血红细胞异质性的参数，可反映红细胞体积大小程度，以往主要应用于贫血的诊断，近年来发现，RDW与急性心肌梗死、心力衰竭、周围性血管疾病、糖尿病、恶性肿瘤关系密切，是机体炎症水平的标志物。

2.1 RDW与动脉粥样硬化斑块 RDW可反映体内炎症程度，炎性因子通过抑制促红细胞生成素对红细胞成熟的诱导，导致幼稚红细胞进入外周血循环，引起RDW水平增高，由于炎症和氧化应激对红细胞生成的影响，RDW增加可能提示动脉粥样硬化恶化、斑块破裂，导致急性心脑血管事件发生率升高[6，28]。早期识别动脉粥样硬化斑块易损性对心脑血管疾病的一级预防和二级预防至关重要。王鹏等[29]研究了165例急性脑梗死伴颈动脉粥样硬化斑块病人，结果显示老年脑梗死病人颈动脉粥样硬化斑块稳定性与RDW相关，RDW增高提示颈动脉粥样硬化斑块破裂的风险增加。薛国华等[30]通过分析急性冠脉综合征病人RDW与冠状动脉斑块易损性的关系，结果显示高RDW组罪犯血管病变最小管腔处斑块负荷、坏死核心成分比例均高于对照组，纤维组织成分比例低于对照组，表明RDW与急性冠脉综合征病人冠状动脉斑块不稳定性密切相关，可作为预测冠状动脉斑块破裂风险及预后的指标。

2.2 RDW与冠心病病变程度及预后判断 多项研究显示，RDW与冠状动脉病变程度呈正相关，RDW升高是冠状动脉病变程度的独立预测因素，较超敏C反应蛋白(hs-CRP)价值更高[9，31-32]。RDW是冠心病病人发生心血管事件的重要预测指标，刘慧等[33]研究显示，NSTEMI病人侧支循环不良组RDW高于侧支循环良好组，高RDW是NSTEMI病人侧支循环不良的预测因子。PCI是一种创伤小且被临床广泛应用于冠心病的治疗手段，PCI术后发生心源性死亡的冠心病病人入院时RDW明显升高，RDW可一定程度预测冠心病病人PCI预后，且RDW增高与ISR发生率独立相关[34-35]。Pilling等[36]通过对健康人群随访9年，结果显示RDW与冠心病、心力衰竭、脑血管疾病和癌症相关，表明RDW不仅是一个短期预测因子，也可预测健康人群4.5～9.0年的不良事件发生情况。RDW对冠心病病人冠状动脉严重程度及近期预后的预测价值较高，临床通过早期监测RDW，可较好地评估并判断病人病情及预后。

3 小 结

MHR和RDW作为新型的炎症标志物，与多种心血管疾病发生发展密切相关。多项研究已证实，MHR是预测冠心病严重程度与预后判断的良好指标，同时RDW与冠状动脉病变程度及预测心血管事件密切相关。单项指标诊断效能低的前提下，联合检测可弥补单项指标检测不足，进一步提高检测灵敏度，为早期诊断和治疗提供参考依据。今后需进一步探讨MHR联合RDW对冠心病严重程度及预后判断的预测价值，以期为临床医生提供高效的预测指标。MHR、RDW两项指标简单方便、重复性好、经济成本低，易于基层医院推广普及，有助于早期、高效地筛选潜在的高危病人，为临床提供广泛的应用价值。