流域学说指导下的小肝综合征处置

陈 洋，刘 渠，刘 荣解放军总医院第一医学中心 肝胆胰外科医学部，北京 00853； 解放军总医院第三医学中心 移植外科，北京 00039

小肝综合征 (small-for-size syndrome，SFSS)是在小体积肝移植或扩大的肝切除术后，由于剩余肝体积不足而出现的肝功能障碍，表现为高胆红素血症伴胆汁淤积等临床综合征。随着小体积供肝移植和扩大肝切除术的广泛应用，对SFSS成因和防治的研究变得愈发重要。近年来大量研究表明，除却残余肝体积过小这一因素外，门静脉压力及流速升高、肝动脉低灌注及流出道受限也是引起SFSS的重要原因。

1 肝血流流域学说

对于肝的解剖理论，目前仍以1957年Couinaud提出的肝分段法最为常用。Couinaud分段法是以入肝血流和出肝血流为标志，将肝分为8段。其方法是以尸体肝灌注铸型为基础的静态解剖。但在临床实践过程中可以观察到在肝切除过程中肝血流的实时变化，肝内或肝周临床潜通路的开放等现象。笔者通过对传统Couinaud分段法局限性的反思和肝切除过程中经验的总结，提出肝血流流域学说[1-2]。该学说将肝内血液的分布类比为河流流域，肝内血流的动态分布与河流的灌溉和流失一样适时变化。整个肝或其中的某个部分相当于待灌溉的土地，一块土地多由相邻的多条河流共同灌溉，其中某条河流流量过大，相邻河流的流量就会相应减少。如果需灌溉的土地骤然减少，但河流流速加快，水量增多，即会出现土地破坏和淹没现象。在SFSS肝灌注这个问题中，随着残余肝体积的变化，肝动脉、门静脉灌注也是动态变化的，这与肝血流流域学说理论十分契合。本文从肝血流流域学说的角度对SFSS的病因及防治措施提供一个新视角。

2 从“小肝综合征”到“过流量综合征”

1975 年Starzl等[3]报道了1例接受扩大肝切除术(85% ~ 90%)的女性，术后出现持续性的高胆红素血症、顽固性腹水和凝血功能障碍，作者将这种临床综合征命名为SFSS。肝肿瘤切除术中，肿瘤的可切除性主要取决于是否可以获得阴性切缘(R0切除)以及能否保留足够的剩余肝体积。对于安全的残留肝体积的探讨目前仍无定论，但大致上，对于健康患者，75%的肝切除是安全的；对于化疗或综合治疗后的肝肿瘤患者，残留肝体积至少应达到30%；对于合并肝硬化的患者，残留肝体积至少应达到 40% ~ 45%[4-7]。

随着肝移植技术的发展，Emond等[8]首次报道了肝移植术后小体积供肝(small-for-size graft，SFSG)引起的受体严重肝功能不全，症状上包括持续高胆红素血症、凝血功能障碍、肝性脑病及大量腹水等一系列临床综合征。目前大部分肝移植中心采用供肝重量与受体体重比(graft-to-recipient weight ratio，GRWR)以及供肝体积 (graft volume，GV)与 受 体 标 准 肝 体 积 (standard liver volume，SLV)之比(GV/SLV)来衡量移植物大小。小体积供肝的GRWR不超过0.8%或GV/SLV小于40%[9-11]。

对于肝切除后肝功能衰竭和移植后SFSS的生理学和血流动力学研究显示两者的病理生理过程相似，因此目前将两者均纳入SFSS这一概念。除了残余肝体积不足的原因，近年来大量研究关注残肝的血流灌注问题。术后残肝血管床急剧减少，但门静脉灌注量无明显变化，遂引起门静脉压力升高，门静脉流速加快，对肝内小静脉和微循环结构产生巨大的正弦剪切应力，直接引起肝血窦的充血及出血、富营养血液灌注、内皮细胞激活以及肝窦周围网状纤维支架破坏等[12-13]。过高的灌注压也会引起细菌异位，导致菌血症和术后并发症[14]。同时，由于肝的缓冲效应，门静脉高流量会引起肝动脉收缩，导致继发性的缺血损伤[15-16]。从肝血流流域学说的角度，由于残留肝体积较小，肝有效血管床明显减少，但灌注的门静脉直径及血液量无变化，这就导致了高流速和高灌注压力，从而造成肝淤血，即需要灌溉的土地减少，但河水水量却没有变化，大量水流冲击灌注此片土地，引起了洪涝灾害。同时，门静脉与肝动脉可视为两条并行灌注的河流，门静脉灌注量过大也会反应性地下调肝动脉的流量[17]，这符合流域学说动态临床潜能的特点。基于这一理念，笔者认为“小肝综合征”这一概念仅关注了残余肝体积过小这一问题，而“过流量综合征”的内涵则更为全面，过流量既是小肝的后果，也是一系列临床综合征的直接诱因，既准确描述了病理生理改变，也符合生物体动态的生理变化规律。

3 流域学说视角下的入肝血流调节

多项研究表明，控制入肝血流可以减少过高流量对肝的直接损伤，如果将门静脉视作一条河流，控制流量的方式可分为减少上游水流、分流上游水流和缩窄河道。依据此构想，可设计SFSS的处理方式。

3.1 门静脉限流技术 1)脾动脉结扎或脾切除：脾是门静脉血流的重要来源，多项研究表明自体肝移植过程中联合行脾切除有利于降低门静脉压力，改善移植后血管顺应性，提高移植肝的存活率，并降低术后并发症发生率[18-19]。Yoshizumi 等[20]完成了113例活体肝移植手术，其中联合脾切除44例，GV/SLV＜40%患者50例，同期行脾切除的患者中未出现高胆红素血症和顽固性腹水，其中大部分患者的门静脉压力及流量均明显降低。未行脾切除是术后出现SFSS的独立危险因素。Yao等[21]回顾了10年319例活体肝移植，发现对于血型不匹配和捐献者年龄＞45岁这类高危情况，门静脉压力＞15 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)是术后出现SFSS的独立危险因素，其团队通过脾切除的方式将门静脉压力控制在15 mmHg以下，显著减少了高危患者术后出现SFSS和早期移植物失功的情况。

Wang等[22]提出在活体肝移植术中行脾动脉结扎用以减少术后顽固性腹水并增加肝动脉血流量。但后续Ishizaki等[23]研究发现，采取脾动脉结扎的肝移植患者，其移植物成活率低于脾切除组患者。因此，目前认为脾动脉结扎对于门静脉血流的调节效果有限。Moon等[24]尝试采取脾断流术(即结扎离断脾动脉、胃网膜右动脉和胃短动脉)，其术后SFFS发生率与脾切除组差异无统计学意义，但门静脉血栓、胰瘘和脾血管断端出血的发生率显著降低。

通过脾动脉结扎或脾切除的方式对门静脉血流及压力进行调节的方法广泛应用于活体肝移植，近年来部分研究者在扩大肝切除术中也开始尝试进行门静脉血流调节。Sato等[25]和Schwartz等[26]报道扩大肝切除术中联合行脾动脉结扎后患者围术期并发症发生率明显降低。但此方向文献较少，纳入病例数不足，需进一步研究。

2 ) 门静脉口径控制：从流域学说角度，类比于通过缩窄河道来降低水流量，如果可以控制门静脉直径，就可以调节门静脉流量。2005年Saner等[27]完成了1例活体肝移植术，患者GRWR为0.8%，术中为了降低门静脉流量，使用一种有止血功能的再生氧化纤维素网片行门静脉包绕，尝试控制门静脉血流，但此患者术后仍出现肝功能衰竭表现，且没有进行门静脉血流监测，因此此方法效果存疑。Kohler等[17]使用聚四氟乙烯止血带捆扎猪的门静脉建立动物实验模型，可将门静脉流量降至基线水平的70%，并测量扩大肝切除后肝损伤指标，结果显示实验组肝损伤指标明显下降。此方法的临床应用报道较少，主要困难在于要求门静脉口径控制物需可调节、可移除或吸收，术中术后需要便捷的监测门静脉血流量的方法，可能需要进一步的动物实验以寻求突破。

3.2 门静脉分流技术 约有 40% 肝硬化患者伴有自发代偿性的门体分流，且发生率随肝硬化严重程度而增加[28]。部分有自发性门体分流的患者，在接受肝移植后由于流出道不畅等原因，出现分流量增多，即“窃血效应”，导致术后移植物缺血性损伤和门静脉血栓发生率升高。目前对于自发门体分流的处理仍有争议。对于常规肝移植和肝切除术，一般认为应尽量结扎分流[29-30]。也有研究尝试经静脉球囊逆行栓塞分流，以避免窃血效应导致的移植物缺血[31]。部分专家认为，对于GRWR＜0.8%、移植后门静脉压力＞20 mmHg的患者应保留自发分流，以减少门静脉高压对肝造成的剪切力损伤[32]。Yoshizumi等[33]认为约75%的未行分流结扎患者无明显并发症，且断流术本身也会提高胰腺损伤、术后胰瘘、结扎血管再出血等风险。

为了限制过高的门静脉压力，提前将门静脉血流进行分流也是一种有效选择。动物实验中发现建立门体分流或肠系膜上静脉-体循环分流可显著降低门静脉压力并减轻剪切力对肝的损伤[34-35]。在临床实践中，Boillot等[36]最早于2002年尝试行肠系膜上静脉和上腔静脉吻合，术后移植物存活良好。之后部分研究者也在尝试行门体分流、限制性门体半分流、肠系膜下静脉与左肾静脉分流，提示可以有效控制门静脉压力[37-40]。

正如流域学说所强调的，对于过流量综合征的认识不能停留在静止的解剖观念上，要从功能代偿、动态变化的角度去理解。对于门静脉分流技术，目前的主要问题在于以下几点：1)难以选择手术适应证，患者是否需行分流需根据术前肝硬化状态、剩余肝体积大小、切除或移植后门静脉压力、移植后肝流出道是否通畅等方面综合考虑，在“过流量综合征”与“窃血效应”之间找到平衡点。2)目前仍没有统一方法确定分流直径，往往依赖医生的个人经验，分流一旦完成则难以调整。3)动物实验发现，由于肝的再生和一些潜在流出道的开放，门静脉的压力在术后48 h左右基本可降至正常[41]，这时分流反而会造成灌注不足。

3.3 药物控制门静脉血流 通过药物控制门静脉血流的优点是便捷且可逆，可以根据患者的状态随时停止用药。普萘洛尔和生长抑素在肝硬化失代偿期食管静脉曲张出血的治疗中被广泛应用，其作用机制即降低门静脉压力[42]。一些研究者尝试在小体积肝移植动物模型中输注生长抑素，发现其可以降低术后早期肝血窦遭受的剪切力，保护肝血窦上皮细胞[43-44]。Troisi等[45]在最近的一项随机对照研究中发现，生长抑素可降低门静脉压力梯度并保持肝动脉血流。另外，前列腺素E1是一种具有肝保护作用的血管扩张剂，多项研究表明门静脉输注前列腺素E1可通过减轻门静脉微循环障碍预防小肝综合征[46]。

3.4 围术期血容量控制 通过控制入量、适当利尿的综合措施进行围术期血容量控制，可以有效降低中心静脉压和门静脉压力，达到减少术中肝静脉出血、控制术后门静脉高灌注的目的。对于已经出现SFSS表现的术后患者，通过激进的血容量控制策略结合大剂量人血白蛋白，可有效控制顽固性腹水，减小剩余肝负荷。

4 展望

肝血流流域学说视角下的肝解剖理论丰富了传统Couinaud分段解剖理论，提出了肝内血流相互联通和动态平衡的观点。在移植物较小的肝移植和极限扩大肝切除中，残肝体积过小，肝血管床锐减，阻力增大，引起门静脉过灌注，肝动脉代偿低灌注。随着肝再生以及手术、麻醉引起的应激反应消退，肝动脉挛缩缓解。这一病理生理过程中充分体现了实时动态的特点，因而旨在调控门静脉灌注的方法均应充分重视在这一动态过程中实时调整的重要性。如对于扩大性肝切除的患者，是否需进行联合脾切除或脾动脉结扎，患者适应证如何把握；是否有方法进行术后的持续门静脉压力监测，是否可以根据门静脉压力和流量在术后实时调控门体分流量；是否可以找到适合的材料或方法对门静脉直径进行实时调整，即可调控的门静脉包裹或捆扎方法等。这些问题亟待我们进行下一步的研究工作以解答。