卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼致手足综合征的预防及护理

俞素芬，王懿娜，章梅云

浙江大学医学院附属第一医院，浙江杭州 310003

手足综合征(hand-foot syndrome,HFS)也称为掌足红痛综合征，是由某些特定化疗药物和分子靶向药物在肢体末端毛细血管蓄积、渗出而引起的皮肤不良反应[1]。临床多表现为手足麻木、麻刺感、感觉迟钝或异常、皮肤肿胀或红斑、脱屑、硬结样水泡、溃疡伴疼痛，患者生活质量受到不同程度影响，部分患者因症状严重而被迫终止治疗[2]。卡瑞利珠单抗系免疫检查点抑制剂，通过阻断肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用而达到抗肿瘤治疗的目的。甲磺酸阿帕替尼是小分子酪氨酸酶抑制剂，能有效抑制肿瘤血管新生，进而抑制肿瘤的生长和转移，在胃癌、乳腺癌、肺癌及肝癌中应用较广。2018年5月至12月，浙江大学医学院附属第一医院肿瘤内科病房参加了卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼治疗晚期非小细胞肺癌患者的单臂、开放、多中心Ⅱ期临床研究，26例患者经两药联合治疗后疗效提高，但21例患者发生了HFS，通过治疗和护理，缓解了手足综合征的程度，现将预防及护理报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

本组26例，男21例，女5例；年龄43～70岁，平均(58±11)岁；患者均为复治者；UICC-AJCC-TNM分期均为IV期。

1.2 治疗方法

根据单臂、开放、多中心Ⅱ期临床研究方案，分别予卡瑞利珠单抗200 mg静脉滴注30 min，每2周1次；甲磺酸阿帕替尼片250 mg，1次/d,餐后口服。

1.3 结果

本组20例患者在用药27～375 d后因疾病进展而停止用药；5例患者在用药58～164 d后因不耐受而停止用药；1例患者用药2年后持续有效，仍继续两药联合维持治疗。两药联合治疗3～64 d后，21例发生HFS，发生率为80.77%。根据HFS分级标准[3]，Ⅰ级8例、Ⅱ级7例、Ⅲ级6例；手足同时或相继发生12例，单纯手7例，单纯足2例。针对HFS，给予润肤、保湿、止痛、预防感染及促进创面愈合等治疗和处理，15例Ⅰ～Ⅱ级患者症状逐步减轻，4例Ⅲ级患者经减量甲磺酸阿帕替尼为隔日1次口服后缓解，2例Ⅲ级患者减量后症状无改善，停服甲磺酸阿帕替尼，1周后缓解为Ⅱ级，2周后症状缓解，继续用卡瑞利珠单抗1个月后因疾病进展而停药。

2 护理

2.1 早期预防

2.1.1去除胼胝

分子靶向药物引起的手足皮肤反应与细胞毒化疗药物引起的HFS略有不同，主要表现为受压或摩擦部位(如指尖、足跟和跖骨区域)的局灶角化过度性胼胝样皮肤损伤[4]。两药联合治疗前去除胼胝可避免角化过度的局部反应。用药前对患者全身皮肤进行评估，重点检查手足有无胼胝。用药期间,嘱咐患者穿宽松软底鞋，加强全身皮肤的观察。本组治疗前21例手足无胼胝、5例手足有胼胝，其中3例仅足跟皮肤过度角化者用温水泡脚软化后用脚板锉锉去角化的皮肤；2例足底胼胝者，经温水浸泡软化、水杨酸软膏外涂、纱布包裹24 h、聚维酮碘彻底消毒局部后，由伤口造口专科护士用手术剪刀和刀片自表层向里逐层削切胼胝，切除后局部涂保湿润肤霜。用药期间,24例患者无新发胼胝，2例患者有足底皮肤增厚伴脱皮现象，给予尿素霜每天2次外涂后脱皮症状减轻。

2.1.2健康宣教

卡瑞利珠单抗是抗PD-1单克隆抗体，在院静脉滴注；甲磺酸阿帕替尼是分子靶向药物，主要在家中口服，而HFS多在治疗后2～4周出现。早期认知、患者教育和支持措施是预防HFS的关键[5]。开始用药后，责任护士向患者宣教卡瑞利珠单抗可能引起的皮肤反应，如皮疹、瘙痒等，以及甲磺酸阿帕替尼可能出现的HFS表现和一般预防措施，包括日常运动以散步、慢走为宜，避免长时间站立、行走和蹲坐，避免对手掌和足底施压过大的剧烈运动，尤其是在开始治疗后第1个月；休息时适当抬高肢体，尽可能使下肢处于水平位,以促进血液回流；日常穿宽松鞋袜，穿带鞋垫的鞋来减轻足部压力；使用保湿、含有羊毛脂或尿素成分的护肤品来保护皮肤，涂抹护肤品时不要用力按摩；避免接触洗衣粉、洗洁精、肥皂等化学用品，避免热水浸泡手足和戴橡胶手套热水洗碗，避免日光照射等；避免进食辛辣、刺激性食物,多食蔬菜、水果；因靶向药物引起的手足皮肤反应也可累及其他易摩擦的部位，如操作移动设备的指尖，要求患者日常活动如打字或使用手持电子设备时避免时间过久，必要时更换操作手指，以免指间隙或局部指尖摩擦和受压；出现任何皮肤不适和异常时及时告诉医护人员，居家期间用照片与医护人员微信交流；皮肤瘙痒时，遵医嘱服用抗变态反应药物，局部涂止痒剂，可用手轻轻拍打，勿用手抓挠皮肤,勿用力擦洗瘙痒或皮疹部位,以免弄破皮肤而造成继发感染，切忌在家自行处理[6]等。经过系列健康宣教，本组26例患者均能掌握宣教内容并遵照执行，21例发生HFS(其中2例出现皮肤瘙痒、1例出现皮疹)，3例出现皮肤瘙痒，1例出现皮疹。

2.2 斑丘疹和瘙痒症状护理

斑丘疹和瘙痒是卡瑞利珠单抗常见的皮肤反应，联合用药更常见，主要发生在躯干和四肢，掌跖受累并不少见。不典型的、持续的皮疹，予进行详尽的皮肤科评估[7]。责任护士在患者开始用药后1个月内每周1次电话或微信随访，详细询问患者的一般情况及有无手足皮肤反应，当出现异样时，立即拍照微信交流。患者每2周来院接受1次治疗，来院期间，责任护士对患者的手足进行仔细观察，发现皮肤问题，立即报告医生进行鉴别，必要时请皮肤科会诊，予以相应的处理，及时解决皮肤损伤隐患。本组5例患者发生皮肤瘙痒、2例皮疹，皮肤科会诊后，分别予氯雷他定和甲泼尼龙口服抗变态反应，氢硅乳膏局部外涂止痒，治疗后症状缓解。

2.3 HFS分级对症护理

确诊HFS的患者，根据分级程度，采取相应的护理措施，以减轻症状，避免程度加重，促进尽早愈合。

2.3.1Ⅰ～Ⅱ级HFS护理

Ⅰ级患者，临床表现为无痛性手足感觉改变(麻木或麻刺感、感觉迟钝或过敏)或皮肤改变(局部红斑、肿胀或不适)，对日常活动无明显影响，主要保持皮肤清洁，避免压力和摩擦，避免继发感染。因口服甲磺酸阿帕替尼是一个长期的过程，为避免手足毛细血管扩张，药物在末梢蓄积增加，加重皮肤反应，建议患者限制使用热水，避免用力或摩擦手足的活动[8]。每次用温凉水清洁手足后使用尿素霜涂抹，尿素具有增强角质层保持水分的能力，并可促进角质层正常剥离，以达到去除角质、保湿的功效。Ⅱ级患者，临床表现为脱皮、水泡、出血、肿胀等症状,并伴疼痛，轻度影响日常生活。脱皮时用消毒剪刀剪去掀起的部分；水疱尽量防止破损，较大的水疱用聚维酮碘消毒，用注射器抽吸后，遵医嘱予莫匹罗星软膏预防感染，另予多磺酸粘多糖软膏涂抹患处，以促进结缔组织的再生，加速患处愈合，并可减轻症状；如局部有出血情况，予聚维酮碘消毒后，无菌敷料包扎止血(本组无出血情况)。教育患者睡觉时将手足垫高，促进静脉回流，消除肿胀。同时，住院期间对所有患者均仔细评估疼痛和宣教，对疼痛患者，报告医生后根据医嘱给予塞来昔布200 mg，每天2次口服。塞来昔布被证实对HFS有效，可以在减轻疼痛的同时，促进局部愈合[9]。本组15例Ⅰ、Ⅱ级患者中10例症状消失，5例仅表现为轻度麻木感和轻微脱皮。

2.3.2Ⅲ级HFS护理

Ⅲ级患者，临床表现为溃疡性皮炎、脱屑、水疱等，疼痛严重，对日常生活或工作造成严重影响。在Ⅱ级的治疗基础上，为增加局部伤口的透气性，本研究改用康复新液湿敷。康复新液成分为美洲大蠊干燥虫提取物, 能通利血脉，养阴生肌，修复皮肤损伤，另还有抗感染、抗微生物、提高免疫功能等作用，通过湿敷保持伤口湿润，促进愈合[10-11]。责任护士将无菌纱布用康复新液浸湿(以不滴液为宜)，每天2次湿敷，保持创面清洁。患者下地行走时疼痛加剧，协助患者做好生活护理，尽量减少下地活动。本组6例Ⅲ级患者中4例经药物减量和对症处理后缓解为Ⅱ级，2例症状未改善，停用甲磺酸阿帕替尼1周后症状缓解为Ⅱ级，2周后症状消失。

2.4 跌倒预防

文献报道18%的HFS患者曾发生跌倒[12]。这与手足麻木、感觉迟钝，导致步态不稳、身体平衡功能紊乱等有关。利用Johns Hopkins跌倒危险评定量表，对患者进行跌倒风险评估。科室拍摄了预防跌倒的宣教视频，入院时利用平板电脑给每例患者观看，护士再口头重点强调。因手足麻木和疼痛，患者缺乏运动 ，而锻炼可以减轻化疗所致周围神经病变引起的手足麻木[13]。考虑到适合肿瘤患者的有氧运动如慢跑、打拳、骑自行车等都需要手足接触地面或锻炼器具，为了既达到锻炼的目的，又避免手足较长时间受压和摩擦，建议患者行仰卧空蹬自行车和平躺仰卧起坐运动，因这两种方法完全避免了手足和任何物品接触。科室下载了以上2种运动方法的视频，出院前教会患者，并强调具体的锻炼时间和细节，如仰卧空蹬自行车时必须卧硬板，平躺仰卧起坐时脚后跟垫一中间镂空的气圈，避免脚后跟受压等。患者出院前，在宣教HFS的表现后，用回授法再次宣教预防跌倒的相关知识，宣教结束后让患者复述，以评估其是否真正理解，对掌握不佳的患者，进行补充和更正。每周1次的随访和每2周来院治疗期间，责任护士均反复灌输预防跌倒的理念，提高患者的跌倒防范意识。如患者感觉脚趾麻木，建议减少外出，必要时使用行走辅助工具，如拐杖、助行器等，避免因身体失去平衡造成跌倒。如双足麻木明显，感觉迟钝时，必须在家属陪护下外出。一人居家期间，务必利用辅助工具缓慢移动，并保持室内光线充足。经过反复宣教，本组仅1例在家期间发生1次跌倒，无严重后果。

3 小结

免疫联合靶向治疗晚期非小细胞肺癌，由于免疫反应的叠加以及中老年患者相对皮肤干燥、修复能力较差等原因，HFS的发生率较高。通过早期预防和干预、对症分级护理和运动锻炼等措施，减轻了HFS症状，提高了患者的生活质量，避免了跌倒等不良后果，最大程度保证了治疗的顺利进行，也为后续多种分子靶向药物联合使用免疫检查点抑制剂的毒副反应管理提供了一定的护理参考。