糖尿病伴微量白蛋白尿不可小视

首都医科大学附属北京朝阳医院 那开宪

我国随着城市化进程加快、人民生活方式改变，糖尿病（DM）的患病率正在逐年上升，据相关流行病学调查显示，我国成年人中糖尿病的患病率为12.8%，我国成人糖尿病人数达1.298亿。糖尿病肾病（DKD）是由糖尿病引起的慢性肾脏疾病，是糖尿病最常见的微血管并发症之一，发病率占糖尿病人数的20%-40%，糖尿病肾病中约有60%的患者表现为微量白蛋白尿。DKD不仅增加了糖尿病患者心脑血管疾病的发生风险，而且是终末期肾病的主要病因。然而，在临床实践过程中笔者发现有一部分糖尿病伴微量白蛋白尿患者不把它当回事，不听从医生劝阻，我行我素，其后果不堪设想。

病例

赵先生，72岁，身高1.72米，体重84公斤，烟酒嗜好多年。其母亲患糖尿病，20年前，赵先生陪母亲看病，医生见赵先生体胖，给其母亲测餐后2小时血糖同时顺便也给赵先生测血糖为13mmol/L，赵先生早上与母亲同时间吃的早餐，故应为餐后二小时血糖，医生立即给赵先生测糖化血红蛋白为7.8%。医生根据赵先生检查结果高度怀疑赵先生患糖尿病，为了证实糖尿病诊断，医生给赵先生进行一系列糖尿病相关检查。检查结果证实赵先生患2型糖尿病。给予二甲双胍服用，并嘱咐他戒烟、限酒、降体重、定期检测血糖情况。由于赵先生当时担任车间主任，工作比较忙碌，应酬也多，较少到医院检查血糖。赵先生不认为烟酒及体重与糖尿病关系较大，他们工厂有不少人不吸烟、不饮酒、也不胖照样患糖尿病，认为得了糖尿病坚持服药就可以了。3年后赵先生随母亲到医院看病，顺便检查自己的血糖及糖化血红蛋白，餐前血糖9mmol/L，餐后血糖11.6mmol/L，糖化血红蛋白7.4%，体重86公斤。医生得知赵先生仍吸烟、饮酒、不忌嘴，给他耐心讲述烟酒及体重与糖尿病关系十分密切，这是全世界都公认的问题，如果不戒烟、限酒、降体重，不仅影响糖尿病的控制，而且还加速糖尿病对心脑肾等脏器的损害。医生为控制血糖，在二甲双胍基础上加用拜糖平。赵先生自从服用二甲双胍及拜糖平后血糖得以控制，认为自己在没有戒烟、限酒及控制体重情况下，血糖控制满意，说明戒烟、限酒及体重在糖尿病治疗中是次要的，药物治疗是主要的。8年后赵先生在一次常规体检中发现微量白蛋白尿，并发现高血压（150/100mmHg），肝肾功能均正常，眼底检查发现视网膜病变。赵先生不放心，先后到两家三甲医院看病，均证实尿中有微量白蛋白尿及高血压，眼底检查发现视网膜病变，肝肾功能正常。医生给予他缬沙坦服用，并告诉他这种药物不仅降压，而且可以降尿蛋白、保护肾功能。赵先生服用缬沙坦后，血压140/80-90mmHg，医生改服拜新同治疗，并告诉他拜新同也具有降压、降尿蛋白、保护肾功能作用。服用拜新同后血压得以控制在130/80mmHg左右，但是多次检查仍有微量白蛋白尿。赵先生曾经多次问医生微量白蛋白尿是怎么一回事？医生告诉他微量白蛋白尿与长期糖尿病有关，糖尿病患者一旦发现微量白蛋白尿，应诊断糖尿病肾病，更何况他还有视网膜病变，诊断糖尿病肾病是不成问题的。赵先生肾功能正常，此时如果能够重视，积极控制微量白蛋白尿及其血压，糖尿病对肾脏损伤是可以逆转的。医生多次提出将拜新同换成厄贝沙坦，但是赵先生不同意，认为自从服用拜新同，血压控制满意，而且医生曾经告诉他拜新同也有降蛋白、保护肾功能作用。医生仍嘱咐他戒烟、限酒、降体重，赵先生告诉医生，自从退休后，没有了应酬，体重从90公斤下降至86公斤，烟酒比前少多了，尤其是酒比以前减少明显，戒烟对他来讲比较困难。一年后，赵先生多次检查尿蛋白2个加号，做肌酐清除率50 ml·min-1·（1.73 m²）-1，赵先生害怕了，多次到大医院看病，做24小时尿蛋白定量2-3g/d ，肌酐清除率50-54 ml·min-1·（1.73 m²）-1，医生将拜新同换成厄贝沙坦，并告诉他目前肾功能不全已经进入第三期了，目前能够逆转肾功能的药物是沙坦类或者普利类降压药及列净类降糖药（SGLT2抑制剂），研究表明SGLT2抑制剂不仅降血糖，而且有降尿蛋白、保护肾功能及心功能作用。医生还建议他服用螺内酯，赵先生十分奇怪，螺内酯是利尿剂，为什么服用它？医生告诉他，近些年来研究表明螺内酯具有消除蛋白尿作用，对肾功能有保护作用。前几年医生建议你服用沙坦类药物，你不同意，劝说戒烟、限酒及减体重，你也不理会，短短几年你肾功能逐渐恶化，如果再不进行合理治疗，目前肾功能属于三（A）期，积极治疗，肾功能还可以逆转；如果到三（B）期，肾功能就不可逆转了。赵先生听后十分后悔，早一点听医生话就好了，今后决心听从医生的话。尔后医生将拜糖平换成达克列净，并给予螺内酯服用。医生还一再嘱咐他，必须戒烟、限酒及减体重。两年来赵先生严格遵循医嘱，按时服用、定期门诊随诊，戒烟、酒，体重从86公斤下降至74公斤，血糖、血脂、血压得以满意控制，多次检查尿常规很少见到加号，UACR＞30-60mg/g，肌酐清除率60 ml·min-1·（1.73 m²）-1。

糖尿病肾病（DKD）诊断标准

《我国糖尿病指南》指出：患者符合DM诊断标准有明确的DM病史，同时与尿蛋白、肾功能变化存在因果关系，并排除其他原发性、继发性肾小球疾病与系统性疾病，符合以下情况之一可诊断DKD。①尿白蛋白/肌酐比值（UACR）＞30mg/g或UAER＞30mg/24h，且在3-6个月内重复检查UACR或UAER，3次中有2次达到或超过临界值；并且排除感染等其他干扰因素；②eGFR＜60ml/min/1.73m2，持续3个月以上；③肾活检符合DKD病理改变。糖尿病患者肾功能分期见表1。

表1 DKD患者的疾病分期

我国糖尿病肾病流行病学特点

糖尿病肾病在我国的流行病学特点呈现“三高两低”。即患病率高：目前我国2型糖尿病患者有20%-40%合并蛋白尿，其中60%是微量白蛋白尿。糖尿病肾病致残致死率高：50%的微量蛋白尿糖尿病患者，最终有10%-20%会进一步发展和恶化，进展到终末期肾衰，即尿毒症，致残致死率高。治疗费用高：糖尿病肾病患者一旦到了终末期肾衰，尿毒症阶段，往往需要血液透析治疗。“两低”则包括“知晓率低”和“有效治疗率低”。很多患者不知道自己有糖尿病，即使知道自己有糖尿病在很长一段时间内，由于没有规范的早期筛查和早期诊断，不知道自己已经患上糖尿病肾病。

严格把握肾活检适应证，鉴别诊断非糖尿病性肾病

研究证实，临床诊断为糖尿病肾病的2型糖尿病患者中，近一半以上最终被病理诊断证实为非糖尿病肾病（NDN）。糖尿病患者出现蛋白尿或肾脏损伤并非都是糖尿病肾病，要除外导致肾脏损伤的其他疾病，鉴别诊断尤为重要。因此，诊断DKD一定要首先除外NDKD。在临床上如果出现以下临床征象时要考虑NDKD诊断：糖尿病患者有肾脏损害，但是眼底病变非常轻，或没有视网膜病变；某些糖尿病患者的肾小球滤过率在短时间内迅速下降；糖尿病患者伴严重顽固性高血压；以血尿为主要表现的糖尿病患者；以大量蛋白尿为主要表现，特别是肾病综合征的糖尿病患者，治疗效果不佳，这种情况有相当大比例的患者是非糖尿病肾病。一些糖尿病伴高血压患者用了血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类药物后血肌酐在短时间内快速升高，超过30%以上，这时要高度怀疑非糖尿病肾病。临床上医生遇到上述临床征象要提高警惕非糖尿病肾病，应该尽早做肾穿刺检查明确诊断。

糖尿病微量蛋白尿检测重要性

DKD的早期肾功能损害通过一般的肾功能检查往往很难检测出来，但此时的病理改变大多可逆，一旦发展为临床糖尿病肾病，表现出持续性蛋白尿，治疗起到的作用只可能是延缓糖尿病肾病进程，而不能阻止其进展为终末期肾病，因此对糖尿病肾病的早期诊断、早期合理治疗是决定其预后的重要因素。全球研究数据显示，约50%的2型糖尿病患者合并白蛋白尿，其中60%是微量白蛋白尿。尿微量白蛋白检测具有重要的临床价值，尿微量白蛋白与DKD有着密切的关系，当糖尿病患者刚刚出现尿微量白蛋白时，肾脏没有明显的病理变化，患者也没有明显的症状，此时及时治疗有相当比例的患者可以延缓病情发展，甚至恢复正常肾功能，有可能使DN患者实现临床治愈。一旦尿中出现白蛋白尿，表明患者肾功能出现恶化，积极治疗肾脏损伤不可能逆转，只能够起到延迟DKD的发展。故对患者尿微量白蛋白进行监测，有助于了解疾病的进程、判断糖尿病早期肾脏损伤及预防糖尿病肾病的发生。尿微量白蛋白既是肾脏病变的临床表现，也是肾脏病变进展的促进因素，因此，临床上应定期监测尿微量白蛋白。糖尿病肾病重要的独立危险因素大型前瞻性研究证实，在导致终末期肾病的众多危险因素中，微量白蛋白尿的重要性远远超过血压、血糖等传统预测因素。MAU所反映的不仅是早期肾脏损害，同时也反映全身血管内皮的损害，血管内皮的损害则是动脉粥样硬化病变发生发展的核心机制之一，因而MAU的存在常常提示动脉粥样硬化性心血管疾病的病理生理过程已经启动。大量临床研究证实，与无微量白蛋白尿（MAU）的患者相比，伴MAU的高血压和（或）糖尿病患者发生颈动脉内膜增厚、左心室肥厚、缺血性心脏事件以及外周血管疾病的风险显著增加，因而MAU也是高血压和糖尿病患者发生心血管事件的重要危险因素。研究证实以MAU为靶点进行干预是有益的。近些年来一系列研究显示，积极治疗MAU有助于改善患者心血管与肾脏预后。近年来研究表明CKD合并糖尿病患者的管理重点应包含蛋白尿，在临床实践中，只有10%-40%的糖尿病患者接受了蛋白尿检查，因此缺乏认知和检测是CKD治疗不利的重要原因。如果临床医师不能够充分认识这个问题，那么就无法对蛋白尿进行管理，最终导致疾病进展。

临床上检测蛋白尿的方法有哪些？

临床上检测蛋白尿的方法有三种：①定性方法：也就是常做的尿常规，正常结果为阴性，异常结果为尿蛋白+、2+、3+、4+等。定性检查简单方便，但有假阳性，而且不准确，无法量化。②尿蛋白定量：留取24小时的尿液，检测24小时共排出多少尿蛋白，正常为小于0.15 g/d，大于这个数值就是不正常。尿蛋白定量检测准确但不敏感，小量的蛋白尿可能查不出来，而且留取尿液比较麻烦。③尿白蛋白/肌酐比值（UACR）：分别测尿蛋白和尿肌酐，然后比值。和尿常规一样，尿液留取方便，随时留尿即可；而且结果敏感，微量的蛋白就能检测出来，还能进行量化。所以尿蛋白肌酐比值是对糖尿病患者推荐的尿检方法，应定期检测。具体指标见表2和表3。

表2 常规蛋白尿与尿微量白蛋白指标比较

表3 成人尿蛋白定性与定量之间的对应关系

影响糖尿病微量蛋白尿发生的危险因素

糖尿病病程长是T2DM患者并发DKD微量白蛋白尿的危险因素，在其他因素不变的情况下，糖尿病病程每增加1年，T2DM患者发生DKD微量白蛋白尿的危险性增加5.7%。高血压是促发糖尿病微量白蛋白尿发生与发展的重要因素，尤其是收缩压升高是DKD进展的独立危险因素，收缩压每增加1mmHg，T2DM患者并发DKD微量白蛋白尿危险性增加4%。高血糖、高血脂控制不利是糖尿病微量白蛋白尿发生与发展的重要因素和预后指标。研究表明，HBAlc升高是T2DM患者并发DKD微量白蛋白尿的危险因素，HBA1c每升高1mmol/L，T2DM患者并发DKD微量白蛋白尿的危险性增加19.9%。LDL-C升高是T2DM患者并发DKD微量白蛋白尿的危险因素，LDL-C每升高1 mmol/L，危险性增加39.5%。腹型肥胖是T2DM患者发生DKD微量白蛋白尿的危险因素，腹型肥胖患者发生DKD微量白蛋白尿的风险是非腹型肥胖患者的1.815倍。研究证实高尿酸血症是T2DM患者并发DKD微量白蛋白尿进展的危险因素，是促发终末期肾病的独立危险因素。吸烟、酗酒同样也是T2DM患者发生DKD微量白蛋白尿的发生、发展的危险因素。研究还表明良好的生活方式是防治DKD的关键，强调生活方式的干预可以有效控制血糖并延缓肾脏损伤。

遵指南如何对糖尿病肾病进行治疗

目前，对于DKD患者的治疗强调综合干预，包括非药物治疗手段和药物治疗方式。非药物治疗是糖尿病肾病的基础治疗，包括对肥胖或超重患者适当减轻体重；合理膳食（包括适当总热量、低脂、限盐）；持之以恒的有氧运动；戒烟限酒等。主要措施见表4。

表4 DKD患者非药物治疗的干预措施

近年来，研究显示钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1Ra）、新型非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）以及血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）应为糖尿病合并CKD患者管理的重要干预手段。最近，在JAMA net work Open上的一篇研究表明，尽管糖尿病患者CKD患病率较高，但患者未服用对肾脏有益的药物，相反，许多患者服用了肾毒性药物。该研究表明，约1/8的CKD患者患有蛋白尿，同时，只有1/5的患者服用肾素-血管紧张素系统抑制剂，更重要的是超过1/3的患者服用了非甾体抗炎药或质子泵抑制剂，即肾毒性药物。CKD合并糖尿病患者的合理管理是十分重要的。糖尿病肾病如果合并高血压、高血脂及高尿酸，对心、脑、肾等重要脏器的损害作用将数倍放大，所以，糖尿病肾病不但要严格的控制血糖、血压，还要严格的控制血脂和血尿酸。研究显示，对DKD患者进行强化降糖治疗，可能会减少患者的蛋白尿，并能够延缓糖尿病肾病的进程。在血压的控制方面，RAS阻断剂是非常重要的药物。该药物可以起到降低血压、减少蛋白尿、延缓糖尿病肾病进程的作用。列净类降糖药（SGLT2抑制剂）：这类药主要作用于近端肾小管细胞，抑制肾小管细胞对糖和钠的回吸收，促进糖和钠的排泄，以此来降血糖。降糖作用好，同时还有明显的减重作用以及轻度降压、降尿酸作用。多中心、大样本、随机对照研究发现，该类药物还有降尿蛋白和明显的肾脏保护作用。SGLT-2抑制剂能够明确减少肾衰及各种肾脏特异性终点事件的发生，包括终末期肾病、肾脏性死亡等，此外，该药物也有心血管保护作用。沙坦类或者普利类降压药+列净类降糖药对糖尿病合并蛋白尿患者的心、肾两大器官都构成双重保护作用，联合使用起到“双保险”作用，应是目前糖尿病肾病患者的主要治疗措施。在降脂方面推荐口服他汀类降脂药，长期使用。糖尿病人应将血尿酸控制在360µmol/L以下，推荐使用非布司他、苯溴马隆等降尿酸药。具体措施见表5。

表5 DKD患者的综合管理目标和药物选择

糖尿病肾病根据肾功能分期不同，降压目标值见表6。

表6 糖尿病患者的降压目标表