中西医结合治疗新型冠状病毒肺炎疗效和安全性的Meta分析

王 跃，宋 丽，付 丹，万玲玲，钱 凯

宜春学院医学院(江西 宜春 336000)

新型冠状病毒(SARS-CoV-2)作为冠状病毒一员，可以在人、畜之间传播，并感染人类和多种鸟类以及哺乳动物[1]。2019年12月底，在我国湖北省武汉市出现了多例有华南海鲜市场暴露史的不明原因新型肺炎，后经病毒学家查明是由SARS-CoV-2病毒感染所致的新型冠状病毒肺炎(Novel coronavirus pneumonia，NCP)[2]。2月11日，WHO将其命名为“COVID-19”。如今，新冠肺炎已在全球范围内大肆传播，几乎每个国家都很难幸免。截至2022年3月10日，全球确诊新冠肺炎超4.5亿；死亡人数超过600万[3]。在COVID-19爆发前的近一个世纪里，全球总共爆发过两次由冠状病毒引起的流行性疾病，一种是严重急性呼吸道综合征冠状病毒(SARS-CoV)；另一种则是中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)，其病死率极高，给人类带来灾难性后果[4]。

当前西医针对COVID-19只有一种药物组合包即Paxlovid，除此之外，只能进行一些常规的对症支持疗法，包括抗感染，辅助通气和糖皮质激素等[5]。现有证据表明[6]，与单纯西医或中医治疗相比，中西医结合治疗对COVID-19患者疗效更佳，安全性也更强。新冠肺炎爆发以来，对其研究较少，且研究样本量少，未能充分证明综合中医和西医疗法对新冠肺炎的疗效和安全性，且结局指标不一，对临床治疗指导存在一定的局限性。本研究纳入了中西医结合治疗对新冠肺炎的随机对照试验以及队列研究，使用Meta分析系统总结中西医结合疗法的有效性及安全性，为临床实践提供循证医学证据和思路。

1 资料与方法

1.1文献检索计算机检索中国知网、维普网、万方、PubMed、Embase、CBM等数据库和相关网站收集文献，检索时间从建库至2021年6月20日，中文检索主题词为：“西医”“中医药”“中西医结合”“新型冠状病毒肺炎”“新冠肺炎”。英文检索主题词为：“NCP”“SARA-COV-2”“COV-2019”“traditional Chinese medicine”。

1.2纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①研究对象：COVID-19，年龄≥18周岁；②对照组：给予西医常规治疗；③治疗组：在对照组基础上结合传统中医药治疗(包括中药汤剂、中成药或中药复方)；④结局指标：总有效率；临床症状(发热、咳嗽、乏力)消失率和消失时间；实验室指标(LYM%、WBC、CRP)；药物不良反应(腹泻、恶心和呕吐、肝损伤、食欲不振)；肺炎转重率、CT好转率；⑤研究类型：随机对照试验和队列研究。

1.2.2 排除标准 ①摘要、病例报告、动物和细胞试验、综述;②试验数据结局不完整且无法获取全文；③重复发表；④文献研究质量偏低；⑤治疗组采用干预措施并非西药和中医药结合治疗的文献。

1.3文献筛选和资料提取由2位研究员独立使用Endnote X 9.1严格按照纳入与排除标准，通过阅读论文主题、摘要和全文筛选纳入16篇文献。预先通过Excel设计的数据表格提取相关信息，包括作者、研究地区和时间、干预措施、结局指标等。

1.4文献偏倚风险评价纳入的随机对照试验按照《Cochrane 系统评价手册》进行风险评估，内容主要条目包括：随机序列产生方法、分配方案隐藏、盲法使用、结局数据是否完整、选择性报告结果、其他偏倚；每一条目均采用“低风险”(Low)“高风险”(High)“不清楚”(Unclear)来评估；队列研究按照纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)用于评估其质量[7]。

1.5统计学处理使用RevMan 5.4软件进行Meta分析。对二分类变量用风险比(RR)表示，连续变量采用均数差(MD)表示，两者都以效果大小和95%可信区间(CI)证明。进行各研究间的异质性统计。若I2<50%或P>0.1研究同质性较好，采用固定效应模型；反之采用随机效应模型。

2 结果

2.1文献检索情况根据搜索策略初步获得相关研究1 921篇，按照纳入和排除标准，剔除重复发表12篇，通过阅读标题、摘要排除不符合文献1 879篇，初步筛选可能合格的文章42篇，通读全文后最终纳入6篇RCT试验，10篇队列研究，文献筛选过程及结果见图1。

2.2纳入研究的基本特征本文纳入16篇文献[8-23]，纳入研究的样本量共1 320位患者。除1项[23]未表明研究时间范围外，研究时间为2020年1-3月。有4项研究[12,15,17-18]没有提供特定的中药复方药物和中成药。其中研究干预组为中药复方药物(清肺透泻扶正方)。其他研究为中成药(如金花清感颗粒、甘草酸二胺肠溶胶囊、透解祛瘟颗粒、热炎宁合剂、疏风解毒胶囊、连花清瘟颗粒)。对照组使用的药物为阿比多尔，利巴韦林和糖皮质激素类等常规抗病毒和抗感染药物，此外治疗组患者均接受基础的对症治疗，如吸氧、营养支持等。纳入研究的基本特征信息见表1。

2.3纳入文献的风险偏倚评价纳入的RCT[9-11,19-20,23]的偏倚风险评价结果，采用Cochrane偏倚风险表进行评估，其中段璨等[10]因有失访ITT分析，偏倚风险相对较高，纳入数据时应谨慎，还需关注其异质性的程度是否影响结果；图2为风险偏倚图。表3为非随机对照试验的研究[8,12-18,21,22]偏倚风险表，应用NOS进行评估，其中5篇回顾性分析评分结果为6～7分文献质量较高，见表2。

2.4结果分析

2.4.1 总有效率 共纳入4项研究[8,11,19,23]报告了中西医结合治疗的总有效率，采用固定效应模型，治疗组和对照组疗效相比同质性较好，中西医结合治疗总有效率高于单用西药组，差异有统计学意义[RR=1.27，95%CI(1.14，1.41)，P<0.000 1]，见图3。

2.4.2 主要症状消失率 共纳入5项研究[8-10,14,21]报告了中西医结合治疗对COVID-19患者主要症状消失率的影响。随机效应模型Meta分析结果表明，中西医结合治疗可显著提高主要症状消失率[RR=1.40，95%CI(1.23,1.60)，P<0.000 01]。不同症状亚组分析结果显示，发热消失率[RR=1.29，95%CI(1.09,1.53)，P=0.003]、咳嗽消失率[RR=1.56，95%CI(1.19,2.05)，P=0.001]、乏力消失率[RR=1.48，95%CI(1.18,1.85)，P=0.000 6]中西医治疗效果均优于单独使用西药常规治疗，见图4。

2.4.3 主要症状消失时间 共纳入6项研究[8,12,16,18,19,21]报告了中西医结合治疗COVID-19患者主要症状消失时间。采用随机效应模型Meta分析结果显示，中西医结合治疗与单用西医治疗相比较，主要症状消失时间明显缩短[MD=-1.2，95%CI(-1.60，-0.80)，P<0.000 01]。不同亚组分析表明，其中发热消失时间[MD=-1.39，95%CI(-1.85，-0.94)，P<0.000 01]和乏力消失时间[MD=-1.13，95%CI(-2.03，-0.23)，P=0.01]，差异有统计学意义，中西医结合治疗效果更有优势；咳嗽消失时间[MD=-0.89，95%CI(-2.07，-0.28)，P=0.14],见图5。

2.4.4 实验室检查结果 共纳入6项研究[9,11,16,20,22,23]报告了中西医结合治疗COVID-19患者的实验室检查。采用随机效应模型Meta分析结果显示，除WBC值[MD=0.47，95%CI(-0.09，1.03)，P=0.1]。LYM%[MD=2.46，(-0.42，5.34)P=0.09]和CPR[MD=-8.77，(-12.51，-5.03)]，且中西医治疗组C反应蛋白和淋巴细胞百分比恢复均优于对照组(P<0.05),见图6和图7。

2.4.5 肺炎转重率 共纳入7项研究[8,10-14,18]报告了中西医结合治疗对患者的肺炎转重率。采用固定效应模型Meta分析结果表明，中西医结合治疗组肺炎转重率明显低于对照组[RR=0.35，95%CI(0.21，0.57)，P<0.000 1]，见图8。

2.4.6 CT好转率 共纳入8项研究[8-9,11,15,16,18-20]报告了中西医结合治疗对患者的CT好转率。采用固定效应模型Meta分析结果表明，治疗组肺部炎症吸收率高于对照组[RR=1.20，95%CI(1.09，1.31)，P=0.000 1]，见图9。

2.4.7 安全性分析 有6个研究[10,12,14,16,19,23]报告了治疗的相关不良反应，包括腹泻、恶心和呕吐、药物过敏和肝功能损伤等。其余10个研究报道在治疗期间，两组均未出现不良反应；Meta分析结果提示：治疗组的不良反应发生率稍高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05),见表4。

2.5发表偏倚对纳入文献的CT好转率进行偏倚分析，漏斗图表现为不对称，呈偏态发布，提示纳入文献可能存在发表偏倚,见图10。

3 讨论

当前对于COVID-19的研究虽然众多，但其致病机制并不明确，且SARS-CoV-2病毒属于单股正链RNA病毒，其在细胞内复制模式复杂，易产生变异株，很难对其有针对性的研发特效药物。西医采取对症治疗和基本常规的辅助治疗，如给予抗病毒药物(洛匹那韦或利托那韦)、抗感染药物(莫西沙星)以及激素类药物，并无针对病毒本身的化学药物。

COVID-19在中医学中属于“湿毒疫”，其临床致病特点以“寒、湿、毒、热、淤、虚”为主[24]。病位主要在肺，其次在脾胃和卫表。中医在疫情防治中的经验丰富，《黄帝内经》在《素问·刺法论篇七十二》就曾提出“黄帝曰：余闻五疫之至，皆相染易，无问大小，病状相似，不施救疗，如何可得不相移易者？岐伯曰：不相染者，正气存内，邪气可干，避其毒气，天牝从来，复得其往，气出于脑，即不邪干。”点明了防疫的要点：首先要“避其毒气”，也就是现代提倡的戴好口罩从源头隔绝病毒，阻断病毒的传播；其次“正气存内，邪气可干”强调正气的重要性，增强自身免疫力，抵御病毒入侵机体。研究发现中医药能够通过调节自身免疫系统，增强机体免疫能力，从而阻断外界有害感染源对机体的侵袭及减轻临床症状[25]。

本文共纳入16项研究，Meta分析显示，与单独使用西医常规治疗相比，中西医结合治疗COVID-19可以显著提高治疗总有效率、CT好转率，缩短退热、乏力及咳嗽的时间，降低肺炎转重率以且安全性较高；但本文分析结果还存在一定的局限性：一是研究样本较少，且纳入回顾性研究较多，漏斗图显示可能存在发表偏倚；二是纳入的随机对照试验设计方法存在缺陷，如未告知分配隐藏、随机方法以及是否使用盲法等。三是本文未根据疾病的轻重缓急加以亚组分析，且各研究存在方药剂量与剂型不一，不同患者与不同方药可能临床疗效不一。

综上可知，中医药与西药综合治疗优于单纯的西医常规治疗，其临床治疗效果和安全性均有所提高，对于临床用药具有一定的指导意义。中西医结合治疗潜力巨大，未来还需要更完整的且高质量的RCT试验设计来验证中西医结合治疗对于新型冠状病毒肺炎的治疗效果。