高血压与听力损失关系的研究进展

侯银静 刘博

100730 首都医科大学附属北京同仁医院老年医学科

原发性高血压是以体循环动脉压升高为主要临床表现的心血管综合征，常与其他心血管病危险因素共存，可导致人体重要脏器如心脑肾的结构和功能损伤。高血压具有患病率高和死亡率高的特点，是心血管疾病和过早死亡的主要原因之一。据报道全球成人高血压患病率为30%～45%[1]，2012—2015年中国高血压调查发现，18岁及以上人群患病率达23.2%[2]，1990—2015年全球与收缩压≥140 mmHg相关的全因死亡人数为780万(占所有死亡人数的14.0%)[3]。因此，高血压是全球重要的公共卫生问题之一，一直受到重点关注。

另据统计，我国60岁及以上的成年人中有58.85%存在听力损失[4]。有学者发现，高血压可能影响耳蜗的局部血供，造成听力损失的发生或加重，可能是听觉系统损害的一个重要危险因素[5-7]。内耳的血供来自迷路动脉，该动脉是椎基底动脉系统的末端分支，因此内耳极易受到血管疾病的影响出现局部循环障碍，尤其是耳蜗，导致局部血液供应减少，对听力造成影响。高血压是外周动脉疾病的主要危险因素之一[8]，可导致全身小动脉发生粥样硬化改变，其可能会通过减少耳蜗供血而对听力造成影响[9-10]。本文对高血压与听力损失相关性的研究进展进行综述，以期临床中重视高血压的管理，降低听力损失的发生。

1 高血压与听力损失关系的临床研究

1.1 高血压与听力损失之间的相关性

多项研究证实，高血压和听力损失之间有一定相关性，高血压可能会增加听力损失发生或加重的风险。日本的一项较大规模的横断面研究共纳入13 475名受试者，其中高血压组3 038人，非高血压组10 437人，结果显示高血压组的听力损失患病率为10.1%，高于非高血压组的8.3%[10]。美国的一项持续25年的前瞻性队列研究在1987—1989年(基线)至2013年进行了5次研究访问，2013年时纳入的研究对象包括248名67～89岁的社区居民，其中47人(19%)在第1次就诊时患有高血压，183人(74%)在第5次就诊时患有高血压，研究发现基线高血压主要是收缩压升高，与4个频率(1、2、4和8 kHz)的听力下降相关，表明中年时期收缩压越高，晚年时期听力下降越明显[11]。上述临床证据表明，高血压和听力损失之间可能存在一定联系，但由于临床研究中高血压患者往往同时存在其他影响听力的因素，如年龄、其他慢性疾病等，较难得到确切结论，因此目前该领域研究结果并不完全一致，但多数研究仍然持肯定观点。

1.2 高血压与听力损失之间的特点

1.2.1 高血压对高频听力影响最为显著 前文提到的美国学者研究的另一个发现是，中年时期血压升高者与血压正常者相比，晚年时期听力下降的差异主要发生在1、4和8 kHz的高频区域[11]。土耳其的一项研究对34例高血压患者和17例健康成人进行耳蜗功能检测，发现在8、10、12.5、14和16 kHz时，高血压组的听力水平明显低于对照组，而两组的平均听阈值没有统计学差异。与对照组相比，高血压组的瞬态诱发耳声发射和畸变产物耳声发射的高频段诱发困难，表明成年高血压患者的高频听力明显较差[5]。波兰的一项病例对照研究将32例高血压患者和32名性别年龄匹配的健康志愿者的听力水平进行比较，结果显示在0.125～2 kHz范围内，两组的听力水平差异小于10 dB，但在3～12.5 kHz的频率范围内，两组的听力水平差异大于10 dB，并且频率越高，差异越大，进一步分析证实高血压与高频听力损失呈独立相关[12]。这些研究表明，高血压患者的高频听力易受到损害，但早期并不影响日常生活，表现为亚临床耳蜗功能改变，易被忽视，因此应深入研究，明确其机制和发展变化，弥补认知的不足。

1.2.2 血压水平越高或变异性越大，听力损失越显著 Agarwal等[13]对高血压与听力损失的特点按照血压水平进行了分级研究，高血压组根据血压水平由低到高分为1级、2级和3级共三组，测量0.25～8 kHz的听力水平，结果显示三组高血压患者的听力水平均较非高血压组下降，其中3级高血压患者的听力损失最为显著，表明血压水平越高，对听力造成的影响越明显。我国一项较大规模的队列研究共纳入8 646名受试者，分析了长期的血压变异性与听力损失之间的关系，结果显示收缩压的变异与中频和高频的听力水平显著相关，尤其是高频听力，收缩压的变异性越大，听力损失的风险越大[14]。目前研究已证实，血压变异性与心脑血管终点事件密切相关，其在高血压的靶器官损害机制中起重要作用，成为今后治疗高血压的新靶点，因此，血压变异性在高血压所致听力损害中亦可能有一定影响。

1.3 高血压视网膜病变与耳蜗听力损失的关系

有些学者将高血压患者的视网膜病变与耳蜗听力损失同时进行分析比较，发现高血压导致的小动脉硬化在眼底和耳蜗造成的损伤之间可能存在一定关系。Tan等[15]在马来西亚进行了一项横断面研究发现，与没有视网膜病变的高血压患者相比，患有Ⅰ级视网膜病变的患者在4 kHz和8 kHz频率下的听力更差，提示高血压性视网膜病变与高频听力损失可能有一定的关系。Esparza等[16]比较了高血压患者和健康人的视网膜和耳蜗功能，发现60%以上的高血压患者有视网膜病变，且视网膜血管受损的程度与8 kHz的听力下降程度相关。这些研究显示，高血压引起的小动脉病变可能同时影响了视网膜和耳蜗的功能，分别导致了眼底损害和听力损失。由此可见，高血压在眼底和耳蜗的外周小动脉损害上可能有相似的影响。

2 高血压致听力损失的可能机制研究

2.1 血管纹变性(degeneration of the stria vascularis)

目前高血压对听觉系统影响的机制尚未明确，但有些研究表明血管纹变性可能在高血压相关的听力损失中起关键作用[17]。血管纹为特殊的毛细血管网，具有产生内淋巴液的作用和分泌钾离子的功能，以保持耳蜗电位的恒定，维持内耳的稳态[18]。有研究通过电镜下观察自发性高血压大鼠耳蜗的功能和形态，并与年龄匹配的血压正常大鼠进行比较发现，3月龄时自发性高血压大鼠的血管纹已显示出退行性改变，12月龄时螺旋器的外毛细胞显示出退行性变化；而血压正常大鼠的血管纹，直到24月龄时才显示出由于衰老引起的退行性改变，而螺旋器仍未显示出明显的退化。表明自发性高血压大鼠耳蜗的退化首先是血管纹，之后是螺旋器，故该研究认为血管纹可能是高血压相关耳蜗损伤的最重要部位[17]。

2.1.1 耳蜗缺血缺氧 耳蜗的正常血液供应对于建立耳蜗电位和维持内淋巴液的产生至关重要，研究认为耳蜗血流减少是与内耳疾病相关的、最终的病理生理学标志[18-19]。高血压促进动脉粥样硬化形成，可使通过内耳毛细血管的血流量减少，组织缺血缺氧，血管纹发生变性，螺旋神经节细胞和毛细胞减少或消失，耳蜗功能受损，出现不同程度的听力损失[17， 20-21]。同时，耳蜗氧分压降低还会促使氧化应激增强，导致耳蜗细胞中线粒体DNA等大分子的损伤，随着时间的推移，线粒体DNA突变/缺失的累积和线粒体功能的下降会逐渐诱导耳蜗细胞的凋亡[6]。动物研究表明，自发性高血压大鼠耳蜗的血流量低于正常血压大鼠[10]。当耳蜗发生缺血缺氧时，血管纹毛细血管的密度会代偿性增加，但管腔直径保持不变。因此，认为高血压、动脉硬化可加速听力损失的发展。

2.1.2 钠钾交换障碍 高血压引起的耳蜗电位的异常改变与血管纹的钠钾泵受到抑制密切相关。正常情况下，毛细胞的钾通道开放，钾离子从内淋巴流入内毛细胞内，之后钙通道发生去极化，钾离子随之流出，导致复极化，胞外的钾离子被运送至血管纹，回到内淋巴[22-23]。这种高钾离子浓度和膜电位的维持必须依赖于活跃的代谢活动，而钠钾-三磷酸腺苷转移酶的存在对此至关重要。有研究发现，钠钾-三磷酸腺苷转移酶α1亚单位在人耳蜗中广泛存在，如血管纹、螺旋器、螺旋韧带和螺旋神经节等部位。受年龄增长以及各种病理因素的影响，钠钾-三磷酸腺苷转移酶α1亚单位面积减少，尤其是血管纹中明显减少，这种变化可能与整个耳蜗的萎缩性变化有关[24]。此外，当血压升高时，利钠激素分泌增加，可能会抑制耳蜗血管纹中的钠钾交换泵，钠钾-三磷酸腺苷转移酶α1亚单位面积减少，导致钾离子回收受阻，内毛细胞膜电位无法维持，导致听力损失的发生或加速听力损失的发展[4， 17]。

2.2 缺血再灌注损伤

高血压导致耳蜗缺血首先影响血管纹，其次对毛细胞和螺旋神经节造成损害，其机制可能与缺血再灌注损伤有关[25]。耳蜗缺血再灌注损伤分为缺血性损伤和再灌注损伤，前者是由于血液和血氧供应的中断，导致耳蜗发生电位和形态的变化，以及传入神经元的兴奋性下降；后者是由于羟基自由基和一氧化氮的产生，诱导氧化损伤[26]。研究认为，缺血损伤发生时，毛细胞和邻近的支持细胞释放大量的谷氨酸，谷氨酸的兴奋毒性引起有害钙离子内流，使得细胞内钙超载，导致细胞发生凋亡[26-27]。再灌注发生时，外毛细胞在早期就出现了功能和结构的退化，羟基自由基和一氧化氮等自由基参与了外毛细胞的损伤，所以认为再灌注损伤的主要部位发生在外毛细胞[25]。因此，可通过降低谷氨酸兴奋毒性和清除自由基来保护耳蜗免受缺血-再灌注损伤。

3 小结

综上所述，以往研究结果虽未能对高血压与听力损失之间的关系给出确切结论，但已表明高血压可能是高频听力损失的一个重要危险因素，且血管纹功能障碍似乎是高血压相关耳蜗损伤的最重要机制。由于高血压相关的临床研究受到多种因素的影响，如糖尿病、噪音暴露、年龄和性别等，较难证实二者之间是否存在因果关系。而以往的病理生理学研究主要来自动物实验，尚缺乏分子学机制研究证据。因此，需要更多基于评估听力损失和心血管功能和结构的研究，探讨高血压与听力损失之间的关系，从而减少高血压带来的内耳功能的不良影响，降低致残率。

利益冲突：无