老年心力衰竭患者肠道菌群及其代谢产物的研究进展

唐汉韵 陈淼

528200 佛山，广东省人民医院南海医院急诊科(唐汉韵)； 510080 广州，广东省人民医院急诊科(陈淼)

老年心力衰竭(heart failure，HF)是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段，尽管治疗取得一些进展，但预后仍不佳，死亡率仍然很高[1]。中国HF注册登记研究结果显示：HF患者的平均年龄为66岁，住院时间7～15 d，院内死亡率为5.3%。随着目前中国人口老龄化加速，HF患病率和死亡率呈逐年上升趋势，HF年死亡率高达40%，已经成为心血管疾病致死致残最主要原因[2]。探索并阐明HF发病机制及新的治疗靶点对改变HF现状、降低患病率、死亡率、改善预后具有十分重要意义。一些研究发现，肠道菌群及其代谢产物可能会影响HF的病情进展，进而影响预后。2017年，Tang等[3]首次提出HF相关的“肠道假说”，认为HF可导致肠黏膜缺血，破坏肠道屏障，引起细菌移位和循环内毒素增加，加重病情进展。然而，目前尚无确切证据表明肠道菌群及其代谢产物与HF发病机制之间存在因果关系。因此，本综述总结了老年HF患者肠道菌群及其代谢产物的研究进展，以期为未来的HF预防和治疗策略提供更多帮助。

1 老年HF患者的肠道菌群的变化

肠道菌群大致分为3类：原籍菌、共生菌和外籍菌[4]。原籍菌包括双歧杆菌属、类杆菌属、乳酸菌属和梭菌属等专性厌氧菌，是维持宿主正常生理功能的菌群。共生菌包括芽孢杆菌、枯草杆菌等需氧菌，与原籍菌有共生作用，能够促进原籍菌的生长与繁殖。外籍菌包括志贺菌属、沙门菌属、埃希菌属、葡萄球菌属、弯曲菌属、耶尔森菌属等，属于过路菌，不在肠道内定植，有潜在致病性。肠道菌群受年龄、性别、饮食、生活方式、抗生素使用等多方面因素影响，正常人群肠道菌群与人体环境处于动态平衡。老年HF患者的肠灌注减少，引起肠黏膜缺血，导致胃肠蠕动减少，影响营养物质的吸收[5]。一些研究表明，老年HF患者的肠道有益菌群的丰度随着HF病情的加重而降低，但致病菌群(如弯曲杆菌、志贺杆菌、沙门菌、耶氏森菌和假丝酵母菌等)的数量明显增加[6]。HF患者的肠道菌群的组成及数量都发生了明显的改变，并且HF的病情越严重，改变就越明显[7]。

2 作用机制

2.1 肠屏障功能障碍和炎症介导

老年HF患者的肠道菌群可发生移位。HF患者的肠道淤血、缺血等损伤，可导致肠道的形态和通透性发生改变，而肠道中增加的致病菌群可通过肠道黏膜的屏障，导致肠黏膜中的细菌浓度显著升高，引起肠道菌群发生移位[8-9]。当肠道菌群及其产生的内毒素入血后，可促使机体产生局部或全身的炎症反应，反过来又引起心脑血管等一系列靶器官的损伤，加重HF病情的进展[10]。尽管HF被认为是一种慢性全身炎症性疾病，促炎细胞因子的水平与HF的严重程度和预后均有关，但肠道菌群移位的具体机制尚不清楚[11]。目前，一些研究提出了细菌移位增加有多种机制，包括胃肠道结构和功能的改变，以及宿主免疫防御的异常。研究证明，在HF患者中，血浆中细菌16SrRNA水平显著增高[12]。同时发现，心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)患者中放线菌占优势，与细菌移位假设一致。此外，脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)是革兰氏阴性菌外膜和促炎细胞因子释放最有效的诱导因子之一[13]。既往的研究证实，HF患者血中内毒素LPS水平显著提高，而内毒素血症会参与HF的全身炎症反应，诱导释放肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素(interleukin，IL)-1和IL-6[14]，进而抑制心肌收缩、促进心肌纤维化、加重心肌细胞凋亡和坏死，加快HF进展[15]。

2.2 肠黏膜免疫

免疫激活机制也是肠道菌群影响HF的重要的机制之一。研究证实，肠道菌群可通过影响肠黏膜免疫，进而影响HF[16]。研究发现，Th17细胞是CD4+的亚型辅助性T细胞，对机体抵抗细菌和真菌感染至关重要。Th17细胞通过分泌IL-17、IL-22和IL-21等炎症因子和募集中性粒细胞，介导自身免疫反应，促进心肌炎和心肌缺血再灌注损伤[17]。此外，调节性T细胞(regulatory cells，Tregs)是一类控制体内自身免疫反应性的T细胞亚群，可分为天然产生的自然调节性T细胞(nT-regs)和诱导产生的适应性调节性T细胞(aT-regs或iT-regs)。研究发现，HF患者的肠道菌群失调，可通过影响Treg细胞，增加心肌细胞的凋亡和心肌纤维化，进而加重心肌梗死后的心室重构[18]。这些结果表明，肠道菌群可以通过影响肠道黏膜免疫力来加重老年HF患者的病情，故肠黏膜免疫也可作为治疗HF的新靶标之一[19]。

3 老年HF患者的肠道菌群代谢产物变化

3.1 氧化三甲胺(trimethylamine oxide，TMAO)

TMAO主要通过肠道菌群的左旋肉碱、磷脂酰胆碱和代谢胆碱产生。既往一系列研究结果显示，TMAO可用于预测HF的发生风险。HF患者的循环TMAO水平增高，与心功能显著相关，也与HF患者的死亡风险也相关[20-22]。荟萃分析研究结果也显示，循环中的TMAO水平与老年HF患者随访发生主要不良心血管事件风险增加呈正相关[23]。TMAO可通过多种机制介导HF的发生发展。一方面，TMAO可能直接促进HF的发展。通过应用主动脉横向缩窄诱发小鼠HF的实验模型，发现饲喂含TMAO饮食的小鼠的心室重构(包括纤维化、心室扩张、左室壁变薄和心功能)较显著[24]。另一方面，TMAO与左心房容积指数等舒张功能也相关，提示TMAO的积累可能会影响组织力学[25]。

3.2 胆汁酸(bile acids，BAs)

BAs传统上被视为脂肪和脂溶性维生素的乳化剂，以帮助肠道吸收。初级BAs，如胆酸和鹅去氧胆酸，是通过肝脏中胆固醇的氧化合成的。然而，结肠中的微生物群可以进一步代谢任何未循环的BAs，产生次级BAs，如脱氧胆酸、石胆酸盐、熊去氧胆酸盐等。研究表明，HF患者的BAs的组成和池大小都会发生改变。例如，在最近一项针对HF患者的性别匹配对照(分别为142例和 20例)的小型队列研究中，发现HF受试者的初级BAs与次级BAs的比例降低[26]。BAs比率的差异主要是由初级BAs水平降低所致。此外，次级BAs分布发生了变化，尽管总次级BAs水平保持相似[27]。而BAs和微生物群密不可分，因为初级BAs被微生物群进行生化修饰，而由此产生的BAs池组成会反过来影响微生物群的分布。由于BAs与CVD相关过程之间存在许多联系，目前大量研究正在探索各种BAs的潜在临床应用，但目前的治疗研究结果尚无定论。其中，奥贝胆酸 (obeticholic acid，OCA)，它是一种源自鹅去氧胆酸的合成BAs，也是人类干预研究中使用的第一种法尼醇核受体(farnesoid nuclear receptor，FXR)激动剂[27]。目前，OCA已被FDA批准用于治疗原发性胆汁性胆管炎。一些研究也证明了OCA具有逆转非酒精性脂肪性肝炎患者纤维化的作用[28]。然而，一些研究也发现，OCA也可引起额外的代谢紊乱，例如血脂水平升高。在另一项研究中，发现另一种次级BAs熊去氧胆酸盐对慢性HF患者的内皮功能和炎症标志物有改善作用[29]。

3.3 短链脂肪酸 (short-chain fatty acids，SCFAs)

远端肠道内的肠道微生物群促进发酵过程，通常会产生SCFAs，这是盲肠结肠上皮的主要营养来源，其主要来源于膳食纤维、抗性淀粉和未被上消化道消化的糖或蛋白质。值得注意的是，结肠中产生的多数SCFAs是简单的脂肪族2碳、3碳和4碳的SCFAs醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐，分布分别约为60%、20%和20%。其主要通过多种不同转运蛋白以及被动(浓度依赖性)扩散促进顶端溶质转运，而在远端肠中产生的大部分SCFAs被肠腔重吸收。SCFAs可存在于结肠和循环中，是回肠运动、黏液分泌和紧密连接蛋白表达的关键调节因子和维持肠屏障完整性的重要因素[30]。此外，最近在临床前研究中还发现产乙酸菌是治疗高血压、不良心脏肥大和纤维化发展的潜在保护性干预措施。结果表明，在醋酸脱氧皮质酮高血压小鼠模型中，高纤维和醋酸盐喂养均导致血压降低，心脏和肾脏纤维化减少，并改善心血管功能[31]。 此外，重要的是要注意SCFAs的药代动力学在人类和小动物之间存在显著差异，这限制了从动物模型直接外推到人类疾病中[32]。

4 干预措施

4.1 饮食调整

均衡饮食是获得健康菌群的最有效方法。其中，地中海饮食，包括蔬菜、水果、全谷类、豆类和低红肉，不仅能促进有益于健康状态的最佳微生物组成，而且可降低74%的HF发病风险[33]。此外，在高纤维饲料喂养的高血压小鼠模型中，发现随着病理性心脏重构和心功能的改善，产乙酸的肠道细菌数量也增加，故改善饮食方式是改善HF患者肠道菌群的基础。

4.2 益生元及益生菌

益生元是一种膳食补充剂，主要通过选择性地刺激细菌的生长和活性，从而对宿主产生有利的作用。研究发现，益生元低聚果糖可减少大鼠HF模型中的炎症细胞的浸润。此外，双歧杆菌、乳酸菌和酵母菌等益生菌，可抑制肠道炎症，修复肠黏膜屏障，改善肠功能。研究证实，对大鼠心肌梗死模型给予口服含细菌植物乳杆菌，可减少心肌梗死面积，改善心功能，从而起到心脏保护作用[34]。对HF患者来说，用链球菌治疗3个月，C反应蛋白等炎症生物标志物水平可明显降低，心脏收缩功能也有所改善[35]。

4.3 抗生素

抗生素(antibiotics，Abs)也是调节肠道菌群的有效方法。抗生素可用于消除肠道细菌易位，进而减轻心肌梗死小鼠的全身炎症反应，减轻心肌细胞损伤[36]。一项小样本观察性临床研究发现，多粘菌素B和妥布霉素可降低老年HF患者的体内肠道和粪便中的LPS含量，并显著降低循环中的IL-1β、IL-6和TNF-α的水平[37]。然而，抗生素使用不当也有加重HF的风险。过量的抗生素不仅能杀死体内有益细菌的风险，也可破坏肠道菌群的平衡，引起菌群丰度下降和成分改变，而且加重HF进展[36]。

4.4 粪便菌群移植(fecal microbiota transplantation，FMT)

FMT也是治疗肠道菌群失衡和重建正常肠道功能的重要方法。目前，FMT对治疗艰难梭菌的感染有效[38]。此外，与应用Abs处理过的益生菌混合物比较，FMT可更有效地恢复肠道菌群，改善肠道功能[39]。

5 小结

肠道菌群失调、肠屏障功能障碍和(或)菌群代谢产物与老年HF的病情相关。然而，还需要进一步研究肠道菌群在HF中的作用。

利益冲突：无