小儿先天性心脏病围手术期体外膜氧合技术的应用进展

李祥杰 彭卫

南京医科大学附属儿童医院心胸外科，南京 210008

体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）治疗是机械循环支持（mechanical circulatory support，MCS）技术的手段之一，可为危重症患儿提供心功能和（或）肺功能支持，是目前先心病术后心功能不全患儿在常规治疗难以奏效时的标准治疗手段。 ECMO 技术的基本原理是通过动脉或静脉插管将体内循环血液引流至体外膜肺装置中，氧合后再输入体内。 根据支持目的及插管位置的不同，可分为静脉-静脉型（VV-ECMO）及静脉-动脉型（VA-ECMO）。 与呼吸衰竭的患儿不同，危重先天性心脏病（congenital heart disease，CHD）患儿常有心力衰竭、肺动脉高压和缺氧等，需要心肺功能联合支持，主要使用VA-ECMO 插管模式。 ECMO 常用于CHD 术后低心排出量综合征（low cardiac output syndrome，LCOS）、顽固性心律失常、心脏骤停、急性呼吸衰竭等情况，也可作为转其他MCS 支持或器官移植手术前的过渡手段。

根据体外生命支持组织（Extracorporeal Life Support Organization，ELSO）的数据，2015—2020 年因心脏原因行ECMO支持的患儿中，新生儿2 574 例，成功撤机1 828 例（1 828／2 574，71%），存活出院1 287 例（1 287／2 574，50%）；儿童4 651 例，成功撤机3 488 例（3 488／4 651，75%），存活出院2 744 例（2 744／4 651，59%）。 我国ECMO 技术起步较晚，开展例数有限，据刘成军等［1］报道，截至2020 年2 月，共开展新生儿ECMO 121 例，其中循环支持75 例（75／121，62%），体外心肺复苏（extracorporeal cardiopulmonary resuscitation，ECPR）16 例（16／121， 13%）；儿童ECMO 654 例，其中循环支持397 例（397／654，61%），ECPR 77 例（77／654，12%），存活出院率与ELSO 数据基本一致。 据ELSO 统计，新生儿ECMO 大多用于呼吸功能支持，儿童ECMO 大多用于循环功能支持。 而国内数据中新生儿和儿童均以循环功能支持为主，新生儿VA-ECMO 主要用于先心病手术后，提示先心病患儿行ECMO 辅助是小儿ECMO 的一个重要方面［2］。 本文就ECMO 技术在先心病围手术期的应用进展进行综述。

一、适应证和禁忌证

随着ECMO 技术的进步及在小儿危重症治疗中的应用发展，ECMO 的适应证和禁忌证也在发生变化。 在不同的研究中，ECMO 支持的适应证及所占比例不同，其中VA-ECMO用于小儿循环支持的适应证是对常规治疗无反应的心源性休克。 心脏ECMO 支持患儿在支持前有氧输送不良和器官低灌注的证据，包括使用多种药物下仍存在低血压、低心排出量、器官灌注不良、氧饱和度＜50%，或乳酸持续＞4. 0 mmol／L。 除此之外，VA-ECMO 也适用于手术前循环稳定而术中不能脱离体外循环患儿的支持［3］。 在Howard 等［4］的研究中，心脏ECMO 辅助的指征分别为体外循环脱机困难（25%）、术后心脏骤停（46%）、低心排出量综合征（low cardiac output syndrome，LCOS）（21%）和低氧血症（7%）。 需要ECMO 辅助的CHD 多为复杂类型，如大动脉转位、肺静脉异位引流、室间隔缺损合并主动脉弓部发育畸形、室间隔完整的肺动脉闭锁等［5］。 患儿术前有不同程度缺氧和心脏负荷加重，术后心功能差，心衰的发生率较高，若及时给予ECMO辅助支持可明显改善预后，提高患儿存活率。 Van Ommen等［6］研究显示，在2009 年至2017 年行ECMO 辅助的新生儿中，33%的病例因心脏原因进行辅助，其中左心发育不全最常见。 Erdil 等［7］总结了新生儿和儿童行ECMO 辅助的常见先天性心脏病类型，包括左心发育不良综合征（hypoplastic left heart syndrome，HLHS）、左室流出道梗阻（left ventricular outflow tract obstruction，LVOTO）、右室流出道梗阻（right ventricular outflow tract obstruction，RVOTO）、间隔缺损、心肌病等。

儿童ECMO 的禁忌症正在减少，例如既往认为ECMO 不适合用于患有恶性肿瘤的儿童，但已有研究表明在某些情况下是有效的，如呼吸衰竭、心源性休克、ECPR 等［8-9］。 某些患有综合征的儿童也有探索ECMO 应用的可能性，如威廉姆斯综合征（Williams syndrome，WS）［10］。 目前绝对禁忌证包括致命的综合征和染色体异常；严重不可逆的脑或多器官损伤；极端早产（ ＜30 周胎龄）或低出生体重（ ＜1 kg）新生儿［11］。 由于适应证扩大，目前行ECMO 支持的病例病情危重程度较以往更高，因此会出现ECMO 支持时间更长以及并发症如出凝血功能障碍、急性肾损伤、机械性并发症更多等。

二、血管置管位置的选择

小儿ECMO 的插管位置需考虑年龄、手术等因素，操作应简单易行，同时可满足实际应用的需要。 对于先心病手术中因低心排出量、停机困难而需要ECMO 辅助的患儿，以经右心房和升主动脉插管最合适。 如果在术后早期因低心排出量综合征上机，或因心脏骤停行ECPR，可直接采取原切口开胸行心内插管，可迅速建立循环支持。 根据病情需要，插管方式也可由正中转为外周。 在新生儿和体重＜15 kg 的患儿中，外周插管首选颈内静脉和颈总动脉，可提供足够的静脉回流和动脉灌注。 新生儿由于血管细小，置管难度大，ELSO 建议静脉端位置经右颈内静脉至右心房，动脉端经右颈总动脉至主动脉弓。 年龄较大儿童（体重＞20 kg）可经股动、静脉插管，股静脉回流不足时可在右颈内静脉增加插管以增加引流。

中心插管和外周插管各有利弊。 中心插管可提供足够的静脉引流和动脉灌注，但出血较多，且有纵隔感染的风险。相比中心插管，外周插管方便快捷，且可显著减少插管部位大出血和感染的风险，但有增加神经系统并发症的风险［3，12］。 对成人VA-ECMO 患者的研究显示，外周经皮穿刺插管与较低的住院死亡率和较少的并发症独立相关［13］。 外周插管可分为切开直视下插管与经皮穿刺插管两类，前者相对安全有效，但创伤大、切口长；后者创伤小且瘢痕小，但有血肿、假性动脉瘤形成等风险［14］。 在2 岁以上患儿中，外周插管已采用经皮穿刺插管作为标准模式。 关于插管部位与并发症的关系目前尚无定论，Johnson 等［15］探索了不同插管位置与神经系统并发症（癫痫、脑死亡、颅内出血、脑梗死）之间的关系，发现尽管非颈动脉插管的患儿癫痫发生率比颈动脉插管的患儿更低，但在多因素回归分析中，颈动脉插管与神经系统并发症的增加无关。

三、ECMO 治疗期间的脏器功能管理

ECMO 治疗期间需要持续监测和保护各主要脏器的功能。 小儿ECMO 的相关并发症包括出血、肾功能不全、感染、远端肢体缺血坏死、多器官功能衰竭、DIC 以及机械故障等，一旦出现，将显著提高患儿死亡率，因此加强脏器功能管理，防治并发症是ECMO 治疗的重要方面。

（一）心功能的管理

VA-ECMO 是先心病患儿心脏手术后休克的最佳支持技术，主要目的是促进心功能的恢复。 其有助于增强心输出量和气体交换，改善患儿术后代谢状态。 患儿自身心输出量可通过四肢温度和颜色、尿量、乳酸、动静脉氧差、近红外光谱（near-infrared spectroscopy，NIRS）等方面评估。 在心输出量不足伴有低血压时，应输血解决低血容量问题，增加VA-ECMO 流量并使用强心药物，维持平均动脉压为新生儿40 ～50 mmHg，小儿50 ～70 mmHg［16］。 心输出量不足伴高血压时，可能需要优化镇静策略和使用血管扩张剂。 如经过VA-ECMO 辅助仍不能实现心功能恢复，需考虑过渡到心脏移植［3］。

（二）肺功能的管理

呼吸机管理是肺功能管理的重要方面。 ECMO 患儿机械通气应尽量减少肺损伤，通过提高吸入氧浓度和呼气末正压通气以提高血氧含量。 ELSO 建议肺保护性通气策略为：限压通气，呼吸末正压（8 ～10 mmHg），潮气量＜6 ～8 mL／kg，最大吸气压力＜18 ～20 cmH2O，低呼吸频率（10 次／分）［17］。 心脏手术后行VA-ECMO 支持的患儿其呼吸功能相对正常，VA 模式可以满足肺脏支持的需要。 对于合并呼吸衰竭的患儿，可以借鉴VV-ECMO 的相关管理方法。 Polito等［18］统计ELSO 数据中因急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）上机的患儿，发现ECMO 前氧合指数及机械通气持续时间均与住院死亡率独立相关。 一项关于VV-ECMO 的研究发现，不同医疗中心呼吸机设置参数差异较大，缺乏一致的最佳通气策略，另外呼吸机频率可能与VV-ECMO 患儿的死亡有关［19］。 由于患者人群和通气模式的不同，管理方法和结论或许不能简单套用到VA-ECMO 辅助的CHD 患儿中。

（三）神经系统功能管理

神经系统功能的管理包括日常检查（神经系统查体、颅脑超声、脑近红外光谱检测、脑电图、计算机断层扫描等），监测有无脑出血或脑血栓的发生。 颅内出血是新生儿ECMO的主要并发症和主要死亡原因。 VA-ECMO 期间脑灌注主要是非搏动性的（除非联合IABP），但尚不清楚其是否与神经系统并发症相关。 引起神经损伤的危险因素包括出生体重＜3 kg、ECMO 前pH ＜7.15、ECPR 等［3］。 由于新生儿神经系统发育不成熟，更易受损伤，因此ECMO 辅助的新生儿存活者中神经系统预后不良的发生率高。 有研究表明，当VAECMO 采用右颈动脉插管时，部分患儿会出现右锁骨下动脉从右椎动脉“窃血”的情况，从而出现轻微的神经系统并发症［20］。 这可能与套管尺寸过大、右锁骨下动脉起源方向异常有关。 可通过脑损伤生物标志物、NIRS、经颅多普勒等神经监测方法，或癫痫活动、异常脑电图、体感诱发电位等估计脑损伤。 预防神经系统并发症需要维持适当的抗凝强度。当患儿有脑出血倾向或已出现脑出血时，应立即停止ECMO辅助。 因继续使用会加重脑出血，甚至导致脑疝等严重并发症。 如出现脑梗死，应适当提高ECMO 灌注流量，通过提高患儿收缩压来增加脑部血流灌注，预防缺血缺氧性脑病的发生。 目前尚缺少有效的药物治疗脑出血或脑梗死，氨基己酸等药物能显著减少手术部位出血，但不能减少颅内出血的风险。 神经营养药物及镇静药物的使用可能有一定的脑保护作用。 如右美托咪定可能对海马具有神经保护作用，特别是缺氧缺血性损伤［21］。 部分患儿在成功撤除ECMO 后，甚至在出院后中远期仍有神经系统并发症的表现，包括惊厥、癫痫、视觉障碍等，多见于新生儿及小年龄婴儿。 对ECMO 辅助新生儿患者的长期随访研究发现，其青少年期在语言、视觉、空间记忆等方面的表现低于正常水平；提示需建立良好的随访计划，关注特定神经心理能力的发展，识别神经心理功能障碍的危险因素，从而及时进行认知康复治疗［21-22］。

（四）肾功能的管理

肾功能方面，在ECMO 保证有效的血流灌注前提下，可在插管、复苏和输注血制品等操作结束后通过利尿来优化液体管理。 在药物利尿效果不佳时可通过腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）、连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）等方法减轻水肿，改善肾功能。 ECMO支持的婴幼儿和儿童常发生液体超载（fluid overload，FO）和急性肾损伤（acute kidney injury，AKI），其中AKI 是院内死亡的重要危险因素之一［23］。 既往研究表明，ECMO 联合使用PD 或CRRT 对治疗AKI 和FO 均安全有效，早期PD 可明显缩短呼吸机支持时间及住院时间，CRRT 较PD 可更有效减少异常肾功能指标，尽早开始CRRT 可能有助于降低死亡率［24-26］。 但不同中心在应用方式、适应证、液体管理、停药等方面仍有较大差异［27-28］。 Dong 等［29］研究机器学习模型用于早期预测AKI，可能对预防和减少AKI 有作用。

（五）凝血功能的管理

凝血功能是ECMO 治疗期间需要不断被监测和评估的问题。 理想的抗凝状态是促凝和抗凝保持动态平衡，但要达到这种理想的接近生理的状态很难，凝血功能异常时可出现出血或血栓。 影响凝血功能变化的因素有：ECMO 启动后，血液与装置管道持续接触，出现大量凝血因子激活和消耗；高剪切应力会改变血管性血友病因子vWF 的结构，损伤血细胞导致出血；预充液的使用会降低凝血因子在血液中的浓度，这些因素导致血小板与纤维蛋白附着、激活，从而聚集和凝聚，导致血小板减少。 与成人相比，新生儿有较低的血小板反应性和出血时间。 使用肝素涂层管道、根据ACT 监测结果行小剂量肝素维持等，可以减少血栓形成，但也有增加出血的风险，因此维持适当的平衡非常重要。 除ACT 外，检测APTT、抗Xa 等指标对评估肝素效应、凝血和血小板功能也有一定作用［30］。 根据临床经验，当患儿有出血风险及APTT ＞80 s 时，需减少肝素用量，但原则上不停用肝素；使用利尿药、输血浆及血小板后需增加肝素用量［31］。 为了获得最佳的ECMO 抗凝，必须考虑许多变量，包括患儿年龄、基础疾病、ECMO 持续时间、肝素剂量、目标抗凝血酶活性、血栓或出血事件的风险等，需采取个体化抗凝方案。

当前尚未确定ECMO 的最佳抗凝策略，各中心的抗凝管理差异很大［32-33］。 合理的抗凝管理可减少出血、凝血等事件发生。 普通肝素（unfractionated heparin，UFH）仍是ECMO最常用的抗凝剂，原理是和抗凝血酶（AT）结合以增强后者抑制凝血酶的作用，从而预防血栓形成。 ELSO 指南推荐的初始输注速率为7.5 ～20.0 U／（kg·h），同时需要监测凝血功能。 UFH 抗凝存在肝素耐药性，且新生儿AT 水平较低，可能与肝素耐药有关。 当肝素被禁用或作用不足时，可运用其他抗凝药作为肝素的替代策略，以减少出血风险，如直接凝血酶抑制剂、抗纤维蛋白溶解剂、抑肽酶、凝血酶等。 尽管目前还没有儿科患者的标准化指南，直接凝血酶抑制剂比伐卢定（bivalirudin）、阿加曲班（argatroban）、来吡卢定（lepirudin）等正在成为儿科患者常规抗凝治疗的常用替代方案，在一些中心及肝素诱导血小板减少（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）患儿中用作抗凝剂［34-35］。 抗凝剂从肝素更换为比伐卢定的情况在成人中常由于出现HIT，而在儿童中常因为肝素抵抗而更换［35］。 监测指标与临床结果之间相关性的证据仍较差［36］。 Rabinowitz 等［37］通过研究比伐卢定、肝素和三种抗凝指标（PTT、TEG、aXa）之间的相关性，发现药物剂量与参数之间没有相关性，因此抗凝治疗应综合考虑多个因素。

另一方面，ECMO 支持的儿童有较高的出血风险，当出现严重活动性出血时可暂停肝素，必要时使用血液成分（血小板、血浆、冷沉淀等）或药物（TXA、Amicar 等）用于增加血容量或止血［38］。 如果补充血制品及保守治疗后仍有持续出血，应积极探查插管部位及手术部位有无出血，甚至停止ECMO 辅助。 Jin 等［39］发现血小板减少可显著增加成功撤机后患儿6 个月内死亡率，因此需要监测血小板水平，当出现血小板数下降时应考虑输血治疗。 Surti 等［40］建议使用低血红蛋白目标（7 g／dL）作为输血阈值。 输注血小板对缓解血小板下降有一定作用，但只能短时间提升血小板数目，长期效果不佳。 此外，定期输注血小板也可能出现明显的血小板功能障碍，可以进行血小板功能测试来测量血小板活性和聚集。

四、机械管理

ECMO 机械管理在新生儿、儿童和成人之间缺少特异性，主要区别在于需根据年龄和体重选用不同直径的插管和泵管。 机械相关并发症主要与ECMO 设备有关，包括管道内血栓、气栓、管道打折、机械故障等，需要监测ECMO 数值和报警信息，定期检查回路情况，必要时更换管路［41］。 随着ECMO 设备的不断改良，新型气体交换装置、肝素涂层管道、预充白蛋白降低炎症反应以及电脑控制等技术的应用，机械相关并发症的发生将越来越少。

五、体外心肺复苏

体外心肺复苏（ECPR）是在心跳骤停患儿中将CPR 急救与ECMO 辅助相结合的支持方法，是ECMO 在小儿中应用的重要方面，可提供比传统CPR 更有效的循环灌注，从而提高既往无法挽救的心跳骤停患儿的生存率，改善患儿神经系统预后［31］。 也有研究表明ECPR 与非ECPR 的ECMO 生存率相似，但前者支持的儿童其神经损伤风险可能更高［42］。两者的预后均受支持前患儿状态（是否有被目击的心跳骤停、是否有多器官功能衰竭等）影响，因此及时采取急救措施、准确把握上机指征显得尤为重要。

六、社会因素

除并发症导致的死亡外，家庭负担、伦理等社会因素可导致放弃治疗等情况出现。 由于ECMO 设备及耗材均依赖进口，价格昂贵，临床上常见患儿家属因经济能力放弃ECMO 治疗，或不能维持继续治疗的情况。 这虽然与ECMO 技术无直接关系，但在临床救治危重患儿中常影响ECMO 技术的开展。 支持国内厂家研制国产ECMO 设备，促进ECMO 纳入医疗保险范围减轻患者经济负担，以及发动社会力量对需要ECMO 救治的危重患儿进行资助，将是ECMO 顺利进行的有力保障［43］。 准确把握ECMO 开始和终止的指征，采用适当的沟通和决策方式对ECMO 工作的顺利开展也有作用［44］。

七、预后影响因素

研究ECMO 上机后的短期预后及出院后中长期预后的影响因素和预测指标，是小儿ECMO 治疗的重要方面，对于及时作出相关决策、提高撤机率和出院率、改善患儿生活质量有重要意义。 目前已有较多相关研究结果，如出血、肾功能衰竭、溶血、感染、远端肢体缺血坏死、多器官功能衰竭、DIC、氧合器渗漏等因素被认为与死亡率显著相关［3］。

八、总结与展望

ECMO 是治疗重症心肺功能衰竭患儿的重要且有效手段，目前ECMO 技术的应用、经验积累、撤机率和出院率逐渐提高，但其仍有很大改进的空间。 VA-ECMO 的潜在并发症限制其最多只能使用数周，使用时间越长，相关危险因素越大。 并非所有危重CHD 患儿均可从ECMO 中获益，准确把握上机指征、上机时间非常重要。 儿童ECMO 治疗的很多监测指标、治疗方法均借鉴自成人ECMO 经验，未来需针对儿童开展更多大规模、前瞻性、多中心的研究，以探索适合儿童ECMO 治疗的合理方案。 长期并发症，特别是神经发育情况的随访仍需更多深入研究，应对出院患儿进行规范化、个体化的长期随访管理。 积极治疗原发病，准确把握ECMO 上机指征，预防和处理ECMO 相关并发症，是提高抢救成功率、降低住院期间死亡率的关键。 未来ECMO 技术将在先心病患儿的治疗中发挥独特的作用。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明文献检索为李祥杰，论文调查设计为李祥杰、彭卫，数据收集与分析为李祥杰，论文结果撰写为李祥杰、彭卫，论文讨论分析为李祥杰、彭卫