调节性T淋巴细胞和中性粒细胞胞外陷阱相互作用促进非酒精性脂肪性肝炎向肝细胞癌转化

【据JournalofHepatology2021年12月报道】题：调节性T淋巴细胞和中性粒细胞胞外陷阱相互作用促进非酒精性脂肪性肝炎向肝细胞癌的转化(作者Wang H等)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)困扰着很大一部分西方人口，并在发展中国家迅速蔓延。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是NAFLD的一种侵袭性形式。在美国，10%～20%的NASH患者会发展成为终末期肝病，如肝硬化，并在5～10年内进一步发展为肝细胞癌(HCC)。迄今为止，尚无能够阻止或者逆转NASH及其并发症的有效干预手段。

调节性T淋巴细胞(Treg)通过提供一个促进肿瘤细胞存活的免疫抑制环境来削弱癌症免疫监视。已有研究结果表明，在NASH肝脏中，中性粒细胞胞外陷阱 (NET) 与先天免疫和适应性免疫有关。然而，在 NASH 相关HCC (NASH-HCC) 的发展过程中，NET如何与 Treg相互作用尚不清楚。

来自华中科技大学同济医学院附属同济医院的Wang等探讨了NASH中NET和Treg之间如何通过相互作用促进HCC发生发展。该研究表明,尽管NASH 肝脏中 CD4+T淋巴细胞的绝对数量较低，但Treg亚群选择性增加。进一步消耗肝脏Treg显著抑制 NASH 中 HCC 的发生。在非酒精性脂肪肝相关HCC的小鼠模型和人体标本中均检测到NET升高与肝脏 Treg 水平的正相关性。研究在转录组水平证实了 NET可以影响幼稚 CD4+T淋巴细胞的表达谱向Treg分化方向倾斜，效应性T淋巴细胞的相关基因则受到了抑制。差异基因富集到线粒体氧化磷酸化通路。研究进一步证实，通过促进线粒体呼吸，NET可以促进 Treg 分化。NET对初始CD4+T淋巴细胞的代谢重编程需要Toll样受体。最后，研究使用Pad4基因敲除鼠或腹腔注射DNase Ⅰ抑制体内的NET水平后发现，小鼠肝脏Treg的活性和数量受损。

研究推动了适应性免疫和天然免疫互作的研究进展。此研究更进一步证明了NASH时肝脏富集的NET通过代谢重编程促进Treg的分化及功能，削弱NASH 恶变前阶段的肝脏免疫监视，从而促进HCC的发生。针对NET和Treg相互作用的疗法可以提供一种潜在的策略来预防NASH患者HCC的发生。

摘译自WANG H, ZHANG H, WANG Y, et al. Regulatory T-cell and neutrophil extracellular trap interaction contributes to carcinogenesis in non-alcoholic steatohepatitis[J]. J Hepatol, 2021, 75(6): 1271-1283. DOI: 10.1016/j.jhep.2021.07.032.

(华中科技大学同济医学院附属同济医院 王涵 田德安 报道)