新型冠状病毒肺炎合并心力衰竭治疗新思考

石苗茜，苏菲菲，石宇杰，田新利，崔振双，韩运峰，田建伟，李俊峡

近两年，新型冠状病毒肺炎（Covid-19，简称新冠肺炎）肆虐全球，其传播力和致病力明显高于既往的冠状病毒肺炎，且目前尚无特效疗法。新冠肺炎合并心力衰竭（心衰）或心衰患者合并新冠肺炎并不少见，在治疗上也因医务人员及科学家对新冠病毒的不了解而存在困惑。本文从新冠肺炎的流行病学、检查检验、治疗的特点和用药特殊性等方面进行综述，为进一步深入研究和治疗新冠病毒肺炎提供理论依据。

心衰是不同类型心血管疾病的终末状态，多发于高龄人群，以肺循环和/或体循环衰竭为主要表现；如心衰同时合并肺部感染，由于肺部感染增加肺循环阻力和心室收缩后负荷，抑制了患者的呼吸功能，反之加重心肌缺氧受损，进一步增加心肌耗氧，此类患者死亡率较单纯心衰患者大大增加[1]。因此，针对老年心衰合并肺部感染的综合治疗决定了患者的预后。目前针对心衰主要以药物治疗为主，包括ACEI、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂“金三角”以及新药“沙库巴曲缬沙坦”的应用，心衰患者远期预后得到了明显改善。而心衰同时合并肺部感染时，治疗难度较大，通常需使用针对上述细菌或血培养结果进行对症抗生素治疗，可得到较为满意的疗效[2]。因此，对于常规老年心衰合并肺部感染的患者，积极进行抗心衰及抗感染治疗，可改善预后。

新冠肺炎防控时期，心衰患者的诊治、随访和管理也体现了一定的特殊性。慢性心衰的老年患者，一旦感染新冠肺炎，多数预后较差，死亡率更高[3]。2019年12月，湖北省武汉市陆续出现不明原因肺炎病例[4]。这类患者具有类似的临床表现：发热、肺部多发斑片状影像学改变、发病早期白细胞总数正常或降低以及淋巴细胞计数减少[5]。从这类患者的呼吸道分泌物样本中可提取出一种以前从未在人类中发现的新型冠状病毒，暂称为2019 novel coronavirus，目前被认为是导致上述不明原因肺炎的元凶[6]。此类新冠肺炎形成呼吸功能障碍的患者，若同时合并心衰，其病情危重，转归与普通患者存在不同，治疗也大相径庭，目前并无相关指南与专家共识赖以遵循。本文就目前国内外新冠肺炎合并心衰患者的流行病学、诊断和治疗进行归纳与总结，希望为临床诊治此类患者提供新的思路。

1 新冠肺炎合并心衰患者的流行病学特点

黄婧等[7]通过大数据分析统计出新冠患者流行病学特征：年龄中位数为45岁，18～45岁分段人数最多，占44.35%；患者潜伏期中位数为8 d，潜伏期在1～14 d内的患者占86%。人群对新型冠状病毒普遍易感，潜伏期符合一般病毒的规律。据世界卫生组织及美国约翰霍普金斯大学统计，新冠肺炎的全球死亡率约6.9%，明显高于普通的流行性感冒[8]。自身合并严重心血管疾病的患者，更易感染新冠肺炎，死亡率可能超过10%[9]。尤其是心衰患者血流动力学不稳定，更易感染新冠肺炎，后期对病毒的抵抗力急剧下降，死亡率更高。

另外，新冠肺炎患者可表现为病毒相关的心肌损伤，如肌钙蛋白增高、心肌酶谱异常、心电图ST段改变及胸闷、心慌等，其中以心血管系统症状为首发症状就诊的患者并不少见[10]。有些既往无心衰的患者可因为新冠肺炎感染而以心衰作为首发症状入院[11]。而新冠肺炎作为新一代致病力更强的病毒，通过激活交感神经系统、引起急性呼吸窘迫综合征，促进血栓形成、诱发心律失常及加剧代谢损伤等途径，最终作用于心脏，引起心衰[8]。

2 新冠肺炎合并心衰患者的辅助检查特点

心衰患者一般都需要进行心电图检查，明确心率、心律、QRS形态、QRS宽度等[12]。新冠肺炎患者可表现为多种心肌损伤类型，包括窦性心动过速[13]、高度房室传导阻滞合并ST段改变[14]、甚至前降支T波综合征（Wellens综合征）等[15]。新冠肺炎合并心衰患者的心电图形式多样，可能发生单独的窦性心动过速，也有可能进展并合并多种心律失常。

胸片和CT对诊断新冠肺炎的意义重大，高艳等[16]总结了大量新冠肺炎患者的相关影像学资料，通过观察发现肺部表现不一，包括肺纹理增重、单发或多发病灶、小片状玻璃影、大片状玻璃影，个别患者肺部CT正常。有报道称新冠肺炎影像学进展可能与患者的血清白细胞计数、血小板计数、中年性粒细胞计数、酸性糖蛋白及单核细胞计数有关[17]，意味着不同患者炎症反应程度不同，胸部影像学指标必定存在差异。

对于血清生物学标志物来讲，心衰可依靠脑钠肽（BNP）或N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）对患者的心衰程度及心血管事件风险进行评估。由于脑啡肽酶抑制剂可使BNP降解减少，而NT-proBNP不受影响，因此，NTproBNP对心衰诊断来讲相对精确[12]。有研究证实，通过检测NT-proBNP水平对新冠肺炎患者的死亡率进行预测。有报道称NT-proBNP水平在新冠肺炎患者血清中明显高于对照组，这意味着NT-proBNP是患者住院死亡率的独立预测危险因素[18]。同心衰中检测NT-proBNP的功能是一致的，经住院治疗后NT-proBNP水平无下降的心衰患者预后差。新冠肺炎、高龄、贫血、肾功能不全、睡眠呼吸暂停、肺动脉高压、肺栓塞、脓毒症等均可导致利钠肽系统的变化，需临床医生格外注意。而肌酸激酶同工酶（CK-MB）和肌钙蛋白据报道在新冠肺炎患者中明显升高，与患者较高的死亡率相关[19]，具体机制有待于进一步深入研究。

经胸超声心动图是评估心脏结构和功能的首选方法[12]。对于新冠肺炎合并心衰的患者，与普通心衰患者一样，通过心脏超声评估心脏功能，指导患者液体量平衡，医生通过使用血管活性药物或正性肌力药物来稳定血流动力学。

3 合并新冠肺炎时，使用经典抗心衰药物ACEI/ARB的争议

心衰的治疗目标是改善患者的临床症状和生活质量，预防或逆转心脏重构，减少再住院，降低死亡率。因此，诸如利尿剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂（ACEI、ARB或ARNI）、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、伊伐布雷定、洋地黄类药物等[12]，这些常规抗心衰药物对于未合并新冠肺炎的患者，根据具体情况可联用。然而，由于新冠肺炎患者的特殊性，其中有些药物引起了不小的争议，尤其是肾素-血管紧张素系统抑制剂。

新型冠状病毒感染人体细胞的关键在于其刺突Spike蛋白与人体血管紧张素转换酶2（ACE2）蛋白相结合。ACE2与Spike刺突蛋白结合后把病毒颗粒拉入细胞，在细胞内进一步进行病毒的复制，已被体外实验所证实[20]。ACE2主要表达于人类心脏、肺脏、肾脏和睾丸中。而抗心衰药物ACEI/ARB主要针对人体肾素-血管紧张素系统（RAS）发挥作用。而ACE2是RAS的反调控轴。ACE2主要通过水解AngⅠ或AngⅡ而产生Ang(1-7)，Ang(1-7)通过与其特异性受体Mas结合，发挥改善心室重构的生物学作用，从而保护心脏[20]。因此，对于是否能够使用ACEI/ARB治疗心功能不全，出现了截然相反的观点。有学者认为由于病毒结合ACE2，后者内吞和降解，所以反向RAS轴反过来被过度表达，血管紧张素水平明显升高，进一步加重心脏损伤[21]。还有观点认为，使用ACEI/ARB可提高细胞膜表面的ACE2水平，导致新冠病毒更易入侵人体[22]。另外，有报道称长期使用ACEI/ARB治疗心血管疾病的新冠肺炎患者，其全因死亡率明显低于不使用ACEI/ARB的患者。针对这些证据，有学者提出对于感染新冠肺炎的心脏疾病患者，可使用外源性重组的ACE2抗体给与输注，可中和血液中的冠状病毒，进而减轻新冠病毒对其他组织器官的破坏[23]，进一步肯定了ACEI/ARB的有益作用。

目前，对于ACEI/ARB是否能在心衰合并新冠肺炎感染的情况下使用，尚无大规模临床实验进行验证，有待进一步细胞、动物甚至是临床实验的深入研究。新冠肺炎患者出现心衰的情况下，要根据不同个体的情况进行具体分析，不能仅因为新冠病毒结合ACE2而贸然停用ACEI/ARB治疗进而造成心衰加重[24]。目前来看，至少没有证据表明采用ACEI/ARB加重了患者的病情或死亡率。

4 新冠肺炎合并心衰时，其他治疗药物可能存在的问题

目前，预防新冠肺炎感染的药物包括氯喹、羟氯喹，然而这些药物对心肌细胞电生理具有明显影响，浓度达到一定程度可阻滞钾通道，在心电图上表现为QT间期延长，后者在临床上易引起患者出现间断扭转型室性心动过速甚至猝死[25]。如同时联用其他延长QT间期的药物，如阿奇霉素、西沙比利、尼卡地平、他克莫司等，则更易出现危险。另外，心衰患者如同时合用袢利尿剂，会增加血钾波动的几率，更易出现致命性心律失常[8]。

同时还需考虑很大一部分心衰患者存在心房颤动，此时抗凝药物治疗如华法林可能会与氯喹、羟氯喹等抗新冠肺炎病毒药物存在一定的相互作用；心脏移植的患者使用抗排异药物会与抗病毒药物存在共同代谢途径，从而影响药效。

此外，抗心衰及其相关药物如β受体阻滞剂、胺碘酮、地高辛等，都可能和抗新冠肺炎病毒药物间产生相互作用[8]，如何调整这些药物的剂量，有待于更多的报道和研究。

5 如何更加有效的在疫情期间优化心衰治疗是临床难点

疫情期间，为避免人与人之间的密切接触，尤其医院有可能成为新冠肺炎的疫源地，大量心衰患者，无论门诊还是住院比例均明显下降。各种网上问诊等新媒体形式层出不穷，为部分轻度心衰患者提供了较好的医疗服务。

但对于已感染的新冠肺炎的患者，无论心衰程度或分级如何，都需强制到定点医院进行隔离观察，同时进行相应的多学科会诊治疗。轻度心衰患者除服用常规抗心衰药物外，严密隔离并进行抗病毒治疗即可。武汉医学会心血管病学分会就制定出了治疗原则：就地购药、同类替代、剂量足够、治疗达标、减少住院[8]。新型冠状病毒肺炎公众防控指南[27]也提出，对于慢性心衰患者或具有潜在心衰风险的患者，应坚持服用原有心衰药物和其他心脏病等慢性病给的基础药物。此外，中医中药也有着巨大潜力，如八段锦加强改良版保心汤、益气复脉冻干粉等都可辅助治疗心衰[28]。

对于重症心衰患者，如新冠肺炎肺部症状不典型，以治疗心衰为主，但要注意药物间的相互作用，如羟氯喹与延长QT间期的药物尽量不要联用。对于发生严重心衰甚至心源性休克等急症患者，需在隔离防护下行就地抢救，予以血流动力学支持。如患者因急性心肌梗死发生心衰，需进行综合评估。我国新型冠状病毒肺炎防控形势下急性心肌梗死诊治流程和路径的专家共识提出：在严密防护下优先选择具有急诊PCI资质和制定隔离导管室的新冠肺炎定点医院进行转运治疗[29]。待病情稳定后，可给与相应改善心衰预后的药物[27]。

总之，心衰患者如合并感染新型冠状病毒，二者互为加重，可明显增加患者死亡风险。对于此类患者，除保持良好的生活习惯外，还应坚持原有的心衰治疗不放松，同时要注意二者联合治疗、避免药物相互作用。

新型冠状病毒肺炎肆虐全球近三年来，近期我国又再次出现的新冠病例让人们的神经再次紧绷，对于我国大量的心衰患者来讲，若同时合并新冠肺炎更是雪上加霜。科学的认识并总结新冠病毒肺炎的临床表现，使用合适的工具深入研究其机制，是发现治疗新冠肺炎合并心衰的好办法，相信随着全体医务人员及科研人员的不懈努力，新冠肺炎合并心衰患者一定会得到良好救治。